UIC I Génétique - Cours 6 LES MALADIES CHROMOSOMIQUES

1. UIC IGénétique - Cours 6LES MALADIES CHROMOSOMIQUES

2. I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES Les maladies chromosomiques sont produites par des anomalies chromosomiques – numérique ou de structure – visibles au microscope (inclusiv par FISH) → ≥ 4 Mb • sdr. Down (trisomie 21); • sdr. Turner (monosomie X); • sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11). • Les maladies chromosomiques sont des maladies génétiques mais (avec rares exceptions) NE sont PAS héréditaires

3. I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUESA/ Fréquence des anomalies chromosomiques • Nouveaux-nés vivants→ 0,7 – 1 % (>1:120) (Hook et al, 1992= 0,83% + sdr avec microdeletions) • Gamètes (hommes/femmes normales): → 10 % (spz) + 25 % (ovules) • Embryons (à la conception) → 25 % • embryons 5-8 semaines (avortements spontanés) → 50 – 60 % • Nouveaux-nés morts → 10% TOTAL : 8 ~ 10% des grossesses

4. I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES B/ Types des anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiques: constitutionnelles ou acquises; numériques (aneuploidies et polyploidies) structurelles: del, r, dup, i, dic, der inv, t (TRE; rob), ins. homogènes ou en mosaïque autosomique ou gonosomique. Conséquences phénotypiques: Non-équilibrées = toutes an. num. + struct. nonéquilibrées → phenotype ANORMAL équilibrées (sans modif. quantitatives) → phenotype NORMAL

5. I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUESC/ Les causes des anomalies chromosomiques U.M.F IAŞI 1) Anomalies chromosomiques numériques • Sont produites par erreures de distribution (nondisjonction et retard anaphasique – aneuploidies) • Les causes des erreures = inconnues • l’âge maternel ↑ risque de ND(méiose I) : • 1:1000 – < 25 de ans • 1:100 – la 37 ans • 1:10 – la 45 ans Explication: particularites de la méiose à la femme (“les ovules ont l’âge de la femme”) • Sûrement existent d’autres causes: seulement 25% des enfants avec trisomie 21 ont des mères > 35 ans • les facteurs externes sont exclus • gènes des nondisjonction • Des “accidents” méiotiques

6. U.M.F IAŞI I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUESC/ Les causes des anomalies chromosomiques 2) Anomalies chromosomiques de structure • La “rupture” des chrs(agents clastogènes) + la réunion anormal des extrémités → chrs. dérivatifs • Erreurs de recombinaison (Méiose I) ← CO inégal

7. I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUESD) Les dates générales • Les anomalies numériques ou de structure nonéquilibrées → phénotype anormal → plusieurs fois létal → avortement spontanné ou nouveau-né mort. • L’incidence des anomalies chromosomiques nonéquilibrées chez n.n. = 1/250 → des syndrômes chromosomiques • Trisomies complètes • Monosomie X • Trisomies partielles • Monosomies partielles.

8. I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUESD) Les dates générales • Toutes les anomalies chromosomiques nonéquilibrées viables présentent une série de caractéristiques communes: • des troubles de la croissance et du développement pré- et post-natale; • retard psycho-moteur; • troubles de la reproduction: stérilite et/ou infertilité (avortements répétés ou enfants plurimalformés morts ou vivants); • syndrome plurimalformatif spécifique a chaque anomalie en part.

9. I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUESD) Les dates générales • Les conséquences des anomalies chromosomiques nonéquilibrées numériques et structurales dépendent de plusieurs facteurs: • le type d’anomalie, • la quantité de materiel génétique actif présent sur le chromosome impliqué • La taille du deséquilibré génique; • Le type de chromosome affecté (autosome ou gonosome) • Le nombre de cellules affectées;

10. II - Trisomies autosomalesA/ Le syndrome de DOWN • Déterminé par trisomie 21 • L’incidence- 1:650 n.n vivants (1,5‰). • Chez nouveau-né et enfant: • Taille et poid ↓, • hypotonie musculaire, • dysmorphie faciale - fentes palpébrales mongoloïdes, nez petit avec des narines antévertées, protusion linguale, • cou court, avec l’excés de peau sur nuque, • Des mains courtes et larges, avec brachydactilie, pli palmaire transvers unique (pli simien) • Des malformations viscérales (atrésie duodenale, imperforation anal, défauts cardiaques); • retard mental et du développement

11. Les signes cardinaux pourle diagnostic du syndrome Down Minimum 6 signes présents = sdr. Down

12. II - Trisomies autosomalesA/ Le syndrome de DOWN • Chez adulte: • retard mental sévère, • hypostature, • obesité, • fentes palpébrales mongoloïdes, • Taches Brushfield (taches brunes sur iris) • Lèvres grosses et éversées, • brachicéphalie, • microtie, • Cou court

13. II - Trisomies autosomalesA/ Le syndrome de DOWN • Etiopatogénie: • trisomie 21 libre homogène (47,XX,+21 ou 47,XY,+21) - 92%; • translocation Robertsonienne non-équilibrée entre chromosomes 21 [46,XY,-21,+rob(21q21q)] ou non-homologues [46,XX,-14,+rob(14q21q)] - 5%; • mosaïque chromosomique 47/46 (47,XY,+21/46,XY) 3%. • trisomie 21 partielle <0,1%.

14. II - Trisomies autosomalesA/ Le syndrome de DOWN le syndrome de Down peut etre dépisté par screening et diagnostic prénatal Le triple testdans le sang maternel + ultrasonographie foetale: α-foetoprotéine ↓ la gonadotrophine chorionique humaine ↑ l’oestriol nonconjuguée ↓ la confirmation du diagnostic nécessite l’examen cytogénétique sur les amniocytes ou villosités chorioniques.

15. II - Trisomies autosomalesA/ Le syndrome de DOWN Le risque de récurrence du sdr. Down aux grossesses suivantes d’une femme qui a un enfant avec sdr. Down est dépendant du type de trisomie 21: Non-significatif en trisomies par mosaïque (<0,1%) réduit en trisomie 21 libre homogène (~1%) si un des parents a une translocation Robertsonienne équilibrée: modéré en trisomie 21 par translocation Robertsonienne entre chromosomes nonhomologues (10%) total en trisomie 21 par translocation Robertsonienne entre chromosomes 21 (100%) si l’enfant a une translocation Robertsonienne, mais les parents ont un caryotype normal – risque réduit~1%

16. II - Trisomies autosomalesB/ Le syndrome de PATAU • Determiné par la trisomie 13; • Incidence 1/5000-10.000 naissances; • Mortalité ↑ – 98% meurent en première année de la vie; • Phénotype: • holoprosencéphalie - défaut de la ligne médiane (hémisphère cérébrale unique, agénésie du corpum calosum, ventricule cérébrale unique, microphtalmie/ anophtalmie, cyclopie, nez avec narine unique) • Retard du développement intra-utérin (L, P↓) • défaut du scalpe, • polydactilie, • Des ongles minces et convexes. • Des malformations cardiaques et cérébrales • Screening et diagnostic prénatal cytogénétique – triple test + ultrasonographie foetale + amniocentèse

17. II - Trisomies autosomalesC/ Le syndrome d’EDWARDS • Determiné par la trisomie 18; • Incidence 1/5000-8000 naissances; • Mortalité ↑ – 98% meurent en première année de vie; • Phénotype: • dolicocéphalie avec os occipital proéminent, • dysmorphie faciale avec front aplati, • microrétrognatie, • implantation basse des oreilles, avec l’hypoplasie de la partie antérieure (“oreilles de faune") • Des mains avec des doigts flectes, enchevétrés, • Des pieds deformés “en piolet”. • Des malformations cardiaques et cérébrales, • Screening et diagnostic prénatal cytogénétique – triple test + ultrasonographie foetale + amniocentèse

18. III - Monosomies autosomales partiellesA/ Des syndrômes produits par délétions microscopiques1) Le syndrome de WOLF-HIRSCHHORN • Monosomie 4p • Incidence 1/50 000 naissances • Phénotype • Hypotrophie saturale et pondérale sévère • Dysmorphie cranio-faciale • Microcéphalie • Hypertélorisme • Arcades sourcillaires proéminentes • Racine nasale large • Bouche avec des coins « tombés » • Des anomalies auriculaires • Des anomalies cardiaques • Retard sevère • Interventriculaire • Retard mental sévère • Region critique – 4p16 • Espérance de vie limitée, 1/3 des cas meurent en première année de vie

19. III - Monosomies autosomales partiellesA/ Des syndrômes produits par délétions microscopiques1) Le syndrome du CRI DU CHAT • Monosomie partielle 5p • Incidence 1/50 000 naissances • 1% des enfants avec retard mental sévère • Signes cliniques nouveau-né : pleurs caractéristiques (miaulement de chatons), microcéphalie, dysmorphie crânio-faciale avec facies rond, hypertélorisme, épicanthus, des oreilles placées basses • Signes cliniques enfant grand (adulte) dysmorphie faciale : faciès mince, macrognathie, hypo stature • Retard mental sévère (QI=20) • Des malformations cardiaques et anomalies génito-urinaires

20. Région chromosomique absente G1 F1 PHENOTYPEcaractéristique SYNDROME G2 F2 G3 F3 III - Monosomies autosomales partiellesB/ Des syndrômes produits par délétions inframicroscopiques Le mécanisme de formation du phénotype dans les syndrômes par microdélétions chromosomiques

22. III - Monosomies autosomales partielles B/ Des syndromes produits par délétions infra-microscopiques1)Le syndrôme VELO-CARDIO-FACIAL • Micro-délétion 22q11.2 • clinique: • Dysmorphie faciale caractéristique(nez allongé avec le pointe bulbeuse, philtrum long, facies allongé, bouche petite, oreilles petites) • Fente palatineou insuffisance vélo-pharyngienne → des difficultés de phonation • Des malformations cardiaques (défauts septales, tétralogie Fallot) • Des difficultés d’apprentissage • Hypocalcémie

23. III - Monosomies autosomales partielles B/ Des syndromes produits par délétions infra-microscopiques1)Le syndrôme VELO-CARDIO-FACIAL Etiologie • Classique • Délétion microscopique 22q11 - 15-20% • FISH • Délétion inframicroscopique 22q11.2 - 63% • L’absence de la délétion - 17% • Région critique minimale - 480 kb • 5 gènescandidats • dans 10-15% des cas, la délétion est héritéed’aprés un model DA → risque de récurrence 50%

24. III - Monosomies autosomales partielles B/ Des syndromes produits par délétions infra-microscopiques1) Le syndrôme de PRADER-WILLI 1/10.000-1/20.000 n.n. microdélétion/délétion 15q11-q13 Hypotonie sévère en pèriode du nouveau-né Des difficultés d’alimentation → gavage Hyperphagie après l’âge d’1 an → croissance rapide du poids → Obésite hypotalamique Dysmorphie craniofaciale: diamètre bifrontal petit; des yeux en “amande”; bouche avec des coins tombés Hypostature; Hypogonadisme: Hypoplasie génitale Puberté retardée Infertilité Développement psychocomportamental déficitaire→ retard mental + anomalies de apprentissage Acromicrie

25. III - Monosomies autosomales partielles B/ Des syndromes produits par délétions infra-microscopiques1) Le syndrôme de PRADER-WILLI • modifications génétiques: • délétion paternelle 15q11-q13 de novo présent dans 75% des cas l’absence d’un segment chromosomique de 3-4 Mb • La disomie uni parentale maternelle du chromosome 15 20% des cas (conséquence de la “sauvegarde” d’une trisomie 15) • Mutation du centre d’empreintage, qui contrôle les modifications epigénétiques des gènes de la région 15q11-q13 - 1% des cas.

26. Les aneuploidies gonosomiques

27. III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES A/ Le Syndrome de TURNER • La monosomie X - la seule monosomie viable: • Monosomie X homogène; • Monosomie X eLa monosomie X - la seule monosomie viable: • Monosomie X homogène; • Monosomie X en mosaïque; • Monosomie X partielle par délétion du X, chromosome X annulaire, isochromosome X. • 1/2500-1/5000 nouveaux-nés filles, • Produit par l’haploinsuffisance des gènes du chromosome X qui échappent a l’inactivation • n mosaïque; • Monosomie X partielle par délétion du X, chromosome X annulaire, isochromosome X. • 1/2500-1/5000 nouveaux-nés filles, • Produit par l’haploinsuffisance des gènes du chromosome X qui échappent a l’inactivation

28. III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES A/ Le Syndrome de TURNER • Clinique • A la naissance • Fillette avec taille réduite, • lymphoedeme (dur, non-douloureux, transitoire) au niveau des mains et pieds, • Cou court, avec excés de peau sur nuque et/ou pterygium coli • distance intermammelonaire ↑ • Post-pubère • La triade: hypostature – aménorrhée primaire - caractères sexuels secondaires féminins déficitaires. • stérilité primaire et définitive. • glandes mammaires moins développées, • pillosité axilaire absente, • pillosite pubienne réduite. • organes génitaux externes infantiles, • utérus hypoplasique

29. III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES A/ Le Syndrome de TURNER • Autres signes cliniques • dysmorphie cranio-faciale - facies triangulaire, épicantus, fentes palpébrales antimongoloides, palais en voute. • ligne basse d’insertion de la chevelure sur nuque, terminée en trident, • diamètre biacromiale > diamètre bitrochanterien, • distance intermammelonaire ↑, • cubitus valgus • malformations congénitales rénales ou cardiaques. • Intelligence normale ou à la limite infèrieure de la normale

30. III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES A/ Le Syndrome de TURNER • Traitement • Le déficit de croissance: • 2-10 ans – doses ↑ de STH • Le traitement doit être initier précocément et maintenu continuellement. • La thérapie avec STH n’a pas d’ utilité apres 10 ans quand les récèpteures pour l’hormone ne repondent pas aux doses augmentées; • Après 11 ans (l’âge de début de la puberté des filles) thérapie avec oxandrolon (androgène faible) pour 1 an – 1 an et demi qui stimule la croissance en longueur des os; • Apres 12-13 ans - thérapie substitutive avec hormones sexuelles féminines (pilules contraceptives) qui augmente la taille et corrige le deficit de sexualisation

31. III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES B/ Le Syndrome de KLINEFELTER • Maladie génétique déterminée par la trisomie XXY • La plus fréquente anomalie gonosomique du sexe masculin → 1/1000 nn ♂ • En trisomies XXY homogènes ← le chromosome X supplémentaire maternel • Corrélation statistique entre le risque de syndrome de Klinefelter et l’âge maternel avancé au moment de la conception. • Les particularités cliniques sont déterminées par la présence supplémentaire du chromosome X. • La présence en excès des gènes du chromosome X → des anomalies de formation des testicules → dysgénésie testiculaire → la manque de la sécrétion d’androgènes + azoospermie → stérilité masculine primaire et définitive.

32. III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES B/ Le Syndrome de KLINEFELTER Diagnostic post-pubère ← retard du développement des caractères sexuels secondaires masculins. • Signes cliniques: • Haute stature, • micro testicules + pénis normal (dissociation péno-orhitique), • stérilité masculine • inadaptabilité sociale. • sexualisation masculine déficitaire: • pillosité faciale, axillaire et tronculaire absente • pillosité pubienne réduite avec aspect gynoïde, • corps avec conformation féminine (les hanches plus larges que les épaules), • Voix haute, • adiposité avec disposition gynoïde. • azoospermie • gynécomastie

33. IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE La stérilité - l’impossibilité d’un individu de former des gamètes fécondants L’infertilité – la terminaison d’une grossesse par avortement ou la naissance d’un enfant anormal. Des avortements spontanés répétés La naissance d’enfants morts plurimalformés La naissance d’enfants vivants plurimalformés L’association de ces cas

34. IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUEA/ Stérilité de cause chromosomique 10-15% des couples sont stériles → stérilité: masculine (20%) feminine (38%) de couple (27%) idiopathique (15%). Les facteurs impliqués en stérilité sont: génétiques, endocrines, anatomiques, immunologiques d’environnement. psychologiques.

35. IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUEA/ Stérilité de cause chromosomique stérilité peut etre: hypothalamique hypophysaire Gonadique → hypogonadisme hypergonadotrope Postgonadique – sans hypogonadisme Stérilitégonadique: définitive déterminée par mutations: chromosomiques géniques. hypogonadisme hypogonadotrope

36. IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUEB/ Stérilité chromosomique Féminine Le syndrome de Turner La monosomie X → insuffisance ovarienne → ↑ FSH et LH + ↓ oestrogènes et progestérone → stérilité primaire et définitive Le syndrome de triple X Rarement produit stérilité Les translocations X-autosome 50% des femmes sont stériles

37. IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUEC/ Stérilité chromosomique Masculine Le syndrome de Klinefelter trisomie XXY → la principale cause de stérilité masculine. La présence supplémentaire d’un chromosome X → dysgénésie testiculaire → la disparition progressive des cellules germinales → azoospermie. Les hommes XYY Rarement ont stérilité Les trisomies autosomales trisomie 21 + trisomie 8 en mosaïque → stérilité masculine Les hommes XX 1/10000 – 1/20000 des hommes La translocation du gène SRY (Sex-determing Region of chromosome Y) sur le chromosome X en spermatogénèse. phénotype du syndrome de Klinefelter + taille normale. L’absence des gènes du bras long du chromosome Y → atrophie testiculaire → stérilité

38. IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUEC/ Stérilité chromosomique Masculine Les anomalies structurales du chromosome Y 15% des patients avec azoospermie Les anomalies les plus fréquentes - les microdélétions Yq (region critique Yq11.23 nommée AZF (AZoospermia Factor)) Les microdélétions Y → des changements anatomopathologiques testiculaires (l’absence complète des cellules germinales ↔ le bloquage de la spermatogénèse). Le diagnostic moléculaire par la technique PCR

39. IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUED/ Infertilité chromosomique Les avortements spontanés La perte inexplicable d’une grossesse, avant la 20èmesemainede gestation La fréquence des avortements spontanés - 12 - 50% des grossesses. La plupart des grossesses se finissent par avortement entre les semaines 7 et 11 de gestation.

40. IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUED/ Infertilité chromosomique Avortements spontanés toutes les types d’anomalies chromosomiques nonéquilibrées. La trisomie 16 est plus fréquente trisomie - 26,9% des trisomies Monosomie X - 1/4 des aneuploïdies. Trisomies gonosomales - 0,2% des avortements → séverité ↓. Triploïdie - 15% des avortements. Tétraploïdie - 5% des avortements spontanés. Les anomalies chromosomiques structurales nonéquilibrées - 2% des avortements spontanés (1/2 de novo).

41. V - LES INDICATIONS PRATIQUES DE L’ETUDE DES CHROMOSOMES En étapes intersexuels –pour établir une concordance entre le sexe génétiqueet le sexe civil (rarement on decouvre des anomalies chromosomiques). En syndrômes plurimalformatifs (≥ 3 malformations) ± retard mental → anomalie chromosomique nonéquilibrée; L’analyse chromosomique est nécessaire même si le diagnostic clinique est cert (ex. Sdr. Down) → le type d’anomalies → conseil génétique correct. En retard mental (±troubles de comportament) → anomalie chromosomique structurale nonéquilibrée

42. V - LES INDICATIONS PRATIQUES DE L’ETUDE DES CHROMOSOMES Le développement anormal des caractères sexuels secondaires (des garcons avec pilosité sexuelle réduite et voix haute ou des filles avec hypostature et aménorrhée primaire) → anomalie gonosomale (trisomie XXY ou monosomie X ) Couples avec stérilité primaire → anomalie gonosomique ou anomalie structurale équilibrée (inversion ou translocation) Couples avec des avortements spontanés répétés ou des enfants morts nés→ anomalie chromosomique équilibrée Les produits de l’avortements → anomalie chromosomique nonéquilibrée (numérique ou structurale) létale.

43. V - LES INDICATIONS PRATIQUES DE L’ETUDE DES CHROMOSOMES Chez parents des enfants avec des anomalies nonéquilibrées (maladies chromosomiques) → anomalie chromosomique structurale équilibrée Chez proches parents des individus avec des anomalies chromosomique équilibrées → la même anomalie → conseil génétique Personnes exposées a l’action des agents mutagènes (radiations ionisantes, agents chimiques) → anomalies chromosomiques structurales nonéquilibrées acquises (chromosomes annulaires ou dicentriques).

44. V - LES INDICATIONS PRATIQUES DE L’ETUDE DES CHROMOSOMES En cancer → anomalies chromosomiques nonéquilibrées ou apparemment équilibrées → évaluer le prognostique leucémie myéloide chronique → chromosome Philadelphia1 (t(9;22)) Rétinoblastome - deletion 13q tumeur Wilms (néphroblastome) - deletion 11p Diagnostic prénatal → anomalies chromosomiques numériques ou structurales nonéquilibrées → la terminaison de la grossesse couples avec risque ↑ (un parent avec une anomalie chromosomique équilibrée, couple qui ont eu des enfants avec anomalies chromosomiques, l’âge maternel ≥ 35 ans). Sur cellules des villosités chorioniques, cellules amniotiques ou cellules du sang.