RAK PŁUCA

1. RAK PŁUCA dr n. med. K. Tymińska Z Kliniki Gruźlicy i Chorób i Nowotworów Płuc IMW AM w Łodzi

2. EPIDEMIOLOGIA Rak płuca jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym na świecie W Europie stanowi: • 21 % wszystkich nowotworów i 29 % zgonów u mężczyzn • 5 % wszystkich nowotworów i 9 % zgonów u kobiet

3. Zachorowalność na raka płuca w ciągu ostatnich 20 lat wzrosła czterokrotnie • U mężczyzn - 55, 6 / 100 000 • U kobiet - 10,3 / 100 000 58 % przypadków raka płuca przypada na kraje Europy Zachodniej • M - Dania, Belgia, Holandia • K - Dania, Wlk. Brytania, Irlandia W USA : M - 54,4 /100 000 ; K - 41,8 / 100 000 Liczba zachorowań rośnie wraz z wiekiem - szczyt zachorowań przypada po 60 r.ż

4. POLSKA Ogółem notuje się około 20000 przypadków rocznie • DRP: 20% - około 4000 chorych • NDRP: 80% - około 16000 chorych • rak płuca - I miejsce u mężczyzn - III miejsce u kobiet

5. POLSKA W 1996 roku : • Mężczyźni - 29,4 % wszystkich zachorowań na nowotwory złośliwe i 34,4 % zgonów • Kobiety - odpowiednio 7 % zachorowań i 10,2 % zgonów z powodu nowotworów płuca W 1998 roku w regionie łódzkim: • M - 66,1; K - 12,9 / 100 000

6. KLASYFIKACJA HISTOLOGICZNAWHO/IASLC z 1999 roku 1.Nowotwory nabłonkowe 2. Pierwotne nowotwory tkanek miękkich 3. Guzy mezotelialne 4. Różne 5. Choroby limfoproliferacyjne 6. Przerzuty 7. Nowotwory niesklasyfikowane 8. Zmiany nowotworopodobne

7. 1. Nowotwory nabłonkowe 1.1. Łagodne 1.1.1. Brodawczaki 1.1.2. Gruczolaki 1.2. Zmiany przedinwazyjne 1.2.1. Dysplazja płaskonabłonkowa / rak przedinwazyjny 1.2.2. Rozrost gruczolakowy atypowy 1.2.3. Idiopatyczny rozlany rozrost komórek neuroendokrynnych płuca 1.3. Złośliwe

8. 1. 3.Nowotwory nabłonkowe złośliwe 1.3.1. Rak płaskonabłonkowy 1.3.2. Rak drobnokomórkowy 1.3.3. Gruczolakorak 1.3.4. Rak wielkokomórkowy 1.3.5. Raki gruczołowo - płaskonabłonkowy 1.3.6. Raki pleomorficzne, z utkaniem mięsakowatym lub mięsakowym 1.3.7. Rakowiak 1.3. 8. Raki typu śliniankowego 1.3.9. Raki niesklasyfikowane

9. ODSETKOWY UDZIAŁ TYPÓW HISTOLOGICZNYCH • PŁASKONABŁONKOWY 40 - 50 % • DROBNOKOMÓRKOWY 20 - 25 % • GRUCZOŁOWY 20 % • WIELKOKOMÓRKOWY 10 - 20 % Mężczyźni - I miejsce - rak płaskonabłonkowy Kobiety - I miejsce - rak gruczołowy

10. Odmienność raka drobnokomórkowego od pozostałych typów histologicznych oraz różnice w sposobie leczenia stały się podstawą podziału raków płuca na : • DROBNOKOMÓRKOWE ( DRP ) • NIEDROBNOKOMÓRKOWE ( NDRP )

11. OCENA STOPNIA ZAAWANSOWANIA KLINICZNEGO DRP • POSTAĆ OGRANICZONA ( LD ) Zmiany w obrębie połowy klatki piersiowej i w węzłach chłonnych wnęk ( jedno - lub obustronne ) oraz śródpiersia ( jedno - lub obustronne ) i węzłach chłonnych nadobojczykowych po stronie guza lub przeciwnej, z możliwością wysięku nowotworowego w jamie opłucnowej po stronie guza i obecności objawów zespołu żyły głównej górnej • POSTAĆ ROZLEGŁA ( ED )

12. OCENA STOPNIA ZAAWANSOWANIA KLINICZNEGO NDRP Klasyfikacja TNM Tx - obecność guza obwodowego udowodniona na podstawie stwierdzenia komórek nowotworowych w wydzielinie oskrzelowej, ale bez cech guza w rtg klatki piersiowej i w bronchoskopii T0 - brak cech obecności guza pierwotnego Tis - rak “ in situ ” T1 - guz o średnicy nie większej niż 3 cm, otoczony tkanką płucną lub opłucną płucną bez naciekania oskrzela głównego

13. T2 - guz posiadający przynajmniej jedną z cech : średnica większa niż 3 cm, zajęcie oskrzela głównego w odległości > niż 2 cm od ostrogi głównej, naciekanie opłucnej, towarzysząca niedodma lub zapalenie płuc dochodzące do wnęki ( nie zajmujące całego płuca ) T3 - guz każdej wielkości z naciekaniem : ściany kl. p., przepony, opłucnej osierdziowej i śródpiersiowej, osierdzia, nerwu przeponowego; guz z towarzyszącą niedodmą lub zapaleniem całego płuca T4 - guz każdej wielkości z naciekaniem: śródpiersia, serca, wielkich naczyń, tchawicy, przełyku, ostrogi głównej, trzonów kręgów, n. wstecznego; nowotworowy wysięk opłucnowy i osierdziowy, guz z obecnością guzków satelitarnych w tym samym płacie

14. N - okoliczne węzły chłonne N0 - bez przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych N1 - przerzuty w ww. chłonnych okołooskrzelowych ( międzypłatowych, płatowych, segmentarnych ) i / lub wnękowych po stronie guza pierwotnego N2 - przerzuty w ww.chłonnych śródpiersia po stronie guza i / lub węzłach chłonnych poniżej rozwidlenia tchawicy N3 - przerzuty w ww. chł. śródpiersia lub wnęki po stronie przeciwnej lub ww. pod mięśniem pochyłym bądź w węzłach nadobojczykowych po stronie guza lub przeciwnej M - przerzuty odległe M0 - nie ma przerzutów M1 - obecne przerzuty odległe ( w tym guzki satelitarne w sąsiadującym płacie płuca )

15. Stopień 0: Tis N0 M0 Stopień IA: T1 N0 M0 Stopień IB : T2 N0 M0 Stopień IIA: T1 N1 M0 Stopień IIB: T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stopień IIIA: T1 N2 M0, T2 N2 M0, T3 N1 M0, T3 N2 M0 Stopień IIIB : każde T N3 M0 , T4 każde N M0 Stopień IV : każde T każde N M1

16. ETIOPATOGENEZA Rozwój raka płuca jest procesem długotrwałym i wieloetapowym • Inicjacja- powstawanie mutacji w genetycznym materiale komórki pod wpływem karcynogenu • Promocja - powolny proces, w trakcie którego komórka nabywa cech złośliwości • Konwersja- etap, w którym komórka staje się zdolna do inwazyjnego wzrostu • Progresja - okres stałej replikacji i tworzenia przerzutów

17. Na rozwój raka płuc mają wpływ: 1. Dym tytoniowy 2. Czynniki genetyczne 3. Skażenie środowiska 4. Warunki pracy zawodowej 5. Niedobór jakościowy żywienia 6. Przewlekłe zapalenie

18. I. Palenie tytoniu II. Procesy produkcyjne 1. Produkcja koksu 2. Kopalnie hematytów 3. Huty miedzi ( arsen ) 4. Kopalnie uranu 5. Akumulatory ( ołów ) 6. Przetwórstwo berylu , chromu i niklu 7. Gazyfikacja węgla III. Narażenia chemiczne 1. Azbest ( włókna ) 2. Benzydyna 3. Etyl metylowy i bis - chlorometylowy 4. Smoła pogazowa 6. Sadze, chlorek winylu 7. Węglowodory aromatyczne IV. Radon ZAGROŻENIA KARCYNOGENNE

19. NAWYKI KULTUROWE Palenie papierosów stanowi w 80 - 90 % przyczynę RP. Udział pozostałych czynników określa się na 10 - 20 %. Najważniejszym czynnikiem rakotwórczym w dymie tytoniowym są policykliczne węglowodory aromatyczne ( bezopiren, dwubenzopiren, benzoantracen, metylochryzen ) będące produktami niecałkowitego spalania tytoniu. Właściwości karcynogenne wzrastają po przejściu w krótkotrwałą postać elektrofilną po wpływem metabolizmu tkankowego.

20. Enzymem odpowiedzialnym za „ uaktywnienie ” karcynogenu jest hydroksylaza arylowa węglowodorów. Zdolność do indukcji tego enzymu jest uwarunkowana genetycznie. • Ryzyko zachorowania wzrasta wraz z liczbą wypalonych papierosów - zależność ta jest najwyraźniejsza dla raka płaskonabłonkowego i drobnokomórkowego. • Zaprzestanie palenia najsilniej wpływa na raka płaskonabłonkowego ( minimum 5 - 10 lat przerwy ) słabiej na rozwój raka gruczołowego • Jedynie u 10 - 20 % palaczy rozwija się rak płuca

21. CZYNNIKI GENETYCZNE Mutacje genowe prowadzą do : • aktywacji protoonkogenów • unieczynnienia genów supresorowych • mutacje punktowe • amplifikacje • translokacje • delecje - często wiążą się z utratą homozygotyczności ( LOH ) tzn. jednej kopii zdefiniowanego locus chromosomu, na którym zlokalizowany może być m.in. gen supresorowy.

22. zjawisko niestabilności sekwencji mikrosatelitarnych ( odcinków DNA składających się z wielu powtórzeń sekwencji dwu - lub trójnukleotydowych ) Polega na różnicy w długości sekwencji mikrosatelitarnych w DNA z tkanki prawidłowej i nowotworowej pochodzących od tego samego chorego • zmiana wzoru metylacji DNA Odgrywa ważną rolę w procesie regulacji ekspresji genów. Metylacja dużej liczby dinukleotydów CG w obrębie promotora genu powoduje wyciszenie jego ekspresji - w raku płuca najczęstsza jest inaktywacja p 16.

23. Major genetic changes in lung cancer Abnormality SCLC NSCLC Chromosome 3p LOH ++++ +++ Chromosome 5q LOH +++ ++ p16 mutation ( assoc.with 9p LOH ) - ++ p53 mutation ( assoc. with 17p LOH ) +++ ++ Rb mutation ( assoc. with 13q LOH ) +++ + L - myc amplification ( with 1p gain ) + - N - myc amplification ( with 2p gain ) + - C - myc amplification ( with 8q gain ) + + Eur.Respir. Monograph, 2001

24. Gen p 53 ( strażnik genomu ) • usytuowany w chromosomie 17 • utrzymuje stabilność genomu • hamuje cykl komórkowy w fazie G1,wzrost komórek, transformację i wzrost nowotworów • indukuje apoptozę • produkty białkowe zmutowanego genu p53 działają odwrotnie powodując transformację nowotworową

25. Różnorodne zaburzenia chromosomalne prowadzą do: • zapoczątkowania procesu angiogenezy, który warunkuje wzrost guza pierwotnego oraz ułatwia powstawanie i rozwój przerzutów. Najważniejszym czynnikiem proangiogennym jest naczyniowo - śródbłonkowy czynnik wzrostu ( VEGF ). Nadekspresja VEGF może być zależna od utraty funkcji prawidłowego białka p 53. • zaburzeń w aktywności enymów metabolizujących i detoksykujących substancje rakotwórcze : - enzymy cytochromu P 450 ( CYP1 A1, 2D6, 2E1, 2A6 ) - glutation - S -transferaza ( GSTM1 ) - N - acetylotransferaza ( NAT2 ) - oksydoreduktaza chinonowa ( NQO1 ) - mikrosomalna hydrolaza epoksydowa ( HYL1 )

26. hamowanie apoptozy Zahamowanie programowanej śmierci komórki zależy od : - p 53 - bcl2 - aktywność telomerazy Telomery składające się z DNA ( powtarzające się hexamery TTAGGG ) i komponentów białkowych znajdują się na każdym końcu prawidłowego linearnego chromosomu. Gdy długość telomerów osiąga punkt krytyczny, komórka otrzymuje sygnał o zaprzestaniu dalszych podziałów i wchodzi w fazę starzenia się. Obecność telomerazy umożliwia komórkom nowotworowym przejście fazy kryzysu i niekontrolowaną proliferację.

27. DIETA • ochronny wpływ karotenoidów • dieta bogatotłuszczowa z dużą zawartością cholesterolu zwiększa ryzyko zachorowania PRZEWLEKŁE ZAPALENIE • zmiany bliznowate • przebyte choroby ( POChP, tbc, astma, zapalenia płuc, IFP )

28. Objawy raka płuca: • Kliniczne ujawnienie się objawów chorobowych w większości przypadków świadczy o znacznym zaawansowaniu procesu nowotworowego • Objawy kliniczna zależą od guza pierwotnego, rozwoju choroby oraz od wpływu substancji wytwarzanych przez komórki nowotworu • Guzy centralne rosnące w dużych oskrzelach szybciej doprowadzają do ujawnienia objawów

29. Zgodnie ze standardami objawy raka płuca możemy podzielić na 2 grupy: I. Objawy zależne od guza pierwotnego i miejscowego szerzenia się nowotworu II. Objawy ogólne

30. Kaszel • jest najczęstszym objawem raka płuc - dotyczy 75 - 80% chorych • może być suchy lub z towarzyszącym odkrztuszaniem plwociny • u większości pacjentów z uwagi na nałóg palenia współistnieje przewlekła obturacyjna choroba płuc co znacznie utrudnia rozpoznanie. U chorych tych należy zwrócić szczególną uwagę na zmianę charakteru oraz ilości odkrztuszanej wydzieliny • kaszel występuje zarówno w obwodowo jak i centralnie położonych guzach, choć w tej drugiej postaci jest zazwyczaj bardziej nasilony.

31. Krwioplucie • występuje u około 1/3 chorych i może być jedynym objawem u osoby z prawidłowym zdjęciem radiologicznym • ilość odkrztuszonej krwi może być duża, związana z przerwaniem ciągłości dużych naczyń lub prawie niezauważalna - pojedyńcze nitki w odkrztuszonej plwocinie • inne choroby, w których występuje krwioplucie: gruźlica, przewlekłe zapalenie i rozstrzenie oskrzeli, zawał płuca i zwężenie ujścia zastawki dwudzielnej.

32. Duszność • jest zazwyczaj związana z guzem upośledzającym drożność dużego oskrzela lub tchawicy • powiększeniem węzłów chłonnych wnęk lub śródpiersia • z obecnością płynu w jamie opłucnowej • towarzyszy również zespołowi żyły głównej górnej • ( 58 - 60% pacjentów )

33. ZESPÓŁ ŻYŁY GŁÓWNEJ GÓRNEJ • wynika ze wzrostu ciśnienia w żyłach dopływu żyły głównej górnej i jest następstwem bezpośredniego naciekania, ucisku z zewnątrz lub rzadziej zakrzepu wewnątrznaczyniowego • duszność • krążenie oboczne • obrzęk szyi, twarzy, powiek • nadmierne wypełnienie żył szyjnych • sinica • bóle i zawroty głowy • zaburzenia widzenia

34. SVCS -cd • objawy zespołu zwykle narastają szybko, u 40% chorych w czasie krótszym niż 4 tygodnie • w jego przebiegu dochodzi do narastania obrzęku mózgu ze wzrostem ciśnienie śródczaszkowego i obrzęku głośni - / zagrożenie zgonem /

35. Ból w klatce piersiowej • na ogół przerywany, tępy, trwa od kilku minut do wielu godzin • duże natężenie, dokładna lokalizacja i długotrwałość wskazują na zajęcie opłucnej lub ściany klatki piersiowej i żeber • ból łączący się z kaszlem lub dusznością wynika z naciekania tętnicy płucnej i najczęściej wiąże się z umiejscowieniem w prawym płucu • bardzo silny ból o charakterze neuralgii ramiennej występuje w raku szczytu płuca czyli tzw guzie Pancoasta.

36. Zespół Pancoasta • Jest charakterystycznym zespołem objawów spowodowanym przez wzrost obwodowego raka umiejscowionego w szczycie płuca • charakteryzuje się bardzo silnymi bólami • początkowo dolegliwości bólowe występują się w okolicy barku i przykręgosłupowego brzegu łopatki, następnie obejmują łokciową stronę ramienia i przedramienia oraz IV i V palec • naciekanie kręgów C7, T1 i T2 • występuje on u około 4% pacjentów • najczęściej jest to rak płaskonabłonkowy, o dużej dynamice miejscowej ale długo nie dający przerzutów

37. Zespół Hornera • jest następstwem zajęcia splotu gwiaździstego • zapadnięcie gałki ocznej • opadnięcie powieki • zwężenie źrenicy

38. Zakażenia tkanki płucnej • wynikają one nawet z nieznacznej obturacji wewnątrzoskrzelowej. Nawet mało zaawansowane zmiany niewykrywalne radiologicznie wywołują zaburzenia wentylacji i sprzyjają rozwojowi flory bakteryjnej powodującej stan zapalny. • zapalenie płuc może być pierwszym i jedynym objawem a obecność raka płuca stwierdza się w badaniu bronchoskopowym • zakażenia mogą być wywoływane przez każdy rodzaj bakterii, ale stwierdzono większą częstość występowania bakterii Gram ujemnych i beztlenowców.

39. Chrypka • jest objawem występującym późno, zależnym od naciekania nerwu krtaniowego wstecznego • częściej w guzach położonych w lewym górnym płacie płucnym: / zawijający się ku górze po łukiem aorty nerw zwrotny znajduje się w pobliżu lewego oskrzela głównego / • naciekanie prawego nerwu zwrotnego, który przebiega pod prawą tętnicą podobojczykową występuje bardzo rzadko, praktycznie tylko w przebiegu zespołu Pancoasta • zazwyczaj świadczy o nieoperacyjności z uwagi na warunki topograficzne i jednoczesne naciekanie ściany tętnicy głównej

40. Porażenie nerwu przeponowego Występuje rzadko w chwili rozpoznania, częściej pojawia się w miarę rozwoju choroby • wysokie ustawienie • paradoksalny ruch jednej z kopuł przepony

41. Zaburzenia połykania • objaw rzadki - 2 % chorych • powiększone węzły chłonne w śródpiersiu tylnym zazwyczaj powodują jedynie przesunięcie przełyku • nacieczenie jego ściany jest lub zajęcie nerwu krtaniowego dolnego, powoduje zaburzenia połykania, którego poważnym powikłaniem jest zachłystowe zapalenie płuc • częstsze w przypadku guzów umiejscowionych w lewym oskrzelu głównym • obecność dysfagii zwykle wiąże się ze znacznym zaawansowaniem choroby i nieoperacyjnością guza.

42. Naciekanie mięśnia sercowego i osierdzia Objawy te stwierdza się sekcyjnie u prawie 15% chorych. 1. Nagłe pojawienie się zaburzeń rytmu: • przyśpieszona czynność serca • migotanie przedsionków 2. Zapalenie osierdzia • bezobjawowe powiększenie sylwetki serca • zagrażająca życiu tamponada serca

43. WYSIĘK OPŁUCNOWY • pojawia się w różnych okresach rozwoju nowotworu, zwykle jednak jest objawem znacznego zaawansowania, stanowi czynnik zły prognostycznie • powstaje w wyniku naciekania opłucnej płucnej przez ciągłość, zajęcia węzłów chłonnych śródpiersia lub jest objawem wtórnym zależnym od towarzyszącego zakażenia tkanki płucnej • często krwisty, limfocytarny, glukoza - N • komórki nowotworowe w 30 - 60% przypadków

44. WYSIĘK OPŁUCNOWY - cd • rak płuca jest przyczyną 33% wszystkich wysięków • przebiega bezobjawowo w 25% przypadków • podwyższenie stężenia antygenu rakowo – płodowego (CEA - carcinoembryonic antigen) jest charakterystyczne dla raka gruczołowego, a swoistej enolazy neuronowej (NSE - neuron specific enolase) dla DRP

45. OBJAWY OGÓLNE • ubytek masy ciała ( 68% ) • ogólne osłabienie • podwyższenie temperatury ciała o niewyjaśnionej przyczynie • brak łaknienia

46. Objawy zależne od przerzutów odległych • węzły chłonne • OUN • wątroba • kości • nadnercza

47. Przerzuty do OUN • występują u 10% chorych w chwili rozpoznania, a u pozostałych 15-20% pacjentów pojawiają się w przebiegu choroby • najczęściej dotyczą chorych z DRP i rakiem wielkokomórkowym, rzadziej z rakiem gruczołowym i płaskonabłonkowym • w większości przypadków lokalizują się w płatach czołowych, a następnie w móżdżku

48. Objawy • Bóle głowy: występują u prawie połowy chorych, z nasileniem w godzinach porannych. W miarę upływu czasu stają się coraz częstsze i trwają dłużej, towarzyszy im wzmożona senność, zaburzenia świadomości. • Nudności, wymioty • Zmiany w zachowaniu, zaburzenia mowy, pamięci i funkcji poznawczych • Drgawki • Rzadziej: afazja, niedowład połowiczy, objawy uszkodzenia nerwów czaszkowych

49. Przerzuty do kości • najczęściej lokalizują się w kręgosłupie, miednicy, żebrach i kościach udowych • u 20 – 25% chorych są bezobjawowe Objawy: • ból • złamania patologiczne • utrudnienie w samodzielnym poruszaniu się • hiperkalcemia

50. Przerzuty do wątroby • Występują u 10-35% chorych na raka płuca Objawy: • brak apetytu • ból w nadbrzuszu • powiększenie i stwardnienie wątroby, guzowata powierzchnia • podwyższone stężenia transaminaz • żółtaczka • wodobrzusze