Modul 7 Basal farmakologi Farmakokinetik og farmakodynamik

1. Modul 7 Basal farmakologiFarmakokinetik og farmakodynamik kako@viauc.dk

2. Indhold • Lidt generelt om lægemidler • Farmakokinetik • Farmakodynamik Senere: • Midler mod infektioner (antibiotika) • TDM (terapeutisk drug monitorering) kako@viauc.dk

3. Farmakologi (s. 160 i PF) omhandler: • Oprindelse, fremstilling og indsamling • Opbevaring og dispensering • Beskaffenhed (fysiske og kemiske egenskaber) • Lægemiddelformer, administrationsmåder og dosering • Omsætning i organismen • Virkning på celler, væv og organismen som helhed • Terapeutiske egenskaber • Bivirkninger, interaktioner og toksicitet kako@viauc.dk

4. Lægemiddel (farmakon) definition • Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der bruges som middel til helbredelse (farmakoterapi) eller forebyggelse af sygdomme (profylakse) hos mennesker eller dyr. • Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der indgives mennesker eller dyr med henblik på at stille en medicinsk diagnose eller genoprette, forbedre eller påvirke legemsfunktioner hos mennesker eller dyr, anses ligeledes for et lægemiddel. kako@viauc.dk

5. Lægemidlers navn Lægemidler har to navne: • Handelsnavnet/præparat-navnet (medicinalvirksomhedens). • Det generiske navn – navnet på lægemidlets aktive indholdsstof. kako@viauc.dk

6. Hastighed af effekt af lægemiddel • Den hastighed, hvormed lægemidlet fordeles til målceller (farmakokinetik). • Hvordan receptoren (eller andet makromolekyle) formidler effekten (farmakodynamik). kako@viauc.dk

7. Farmakokinetik Hvad organismen gør ved lægemidlet Absorption Distribution (fordeling) Omdannelse (metabolisme) Ekskretion (udskillelse) Farmakologi • Farmakodynamik • Hvad lægemidlet gør ved organismen • Virkning i organisme, organ og celler • Virkningsmekanisme (effekt) kako@viauc.dk

8. Farmakokinetik Et lægemiddels skæbne i organismen • Absorption • Fordeling/distribution og omfordeling/redistribution • Metabolisme • Ekskretion Elimination kako@viauc.dk

9. Lægemidlers skæbne i organismen ADMINISTRATION VÆV BLOD (Absorption) BIOTRANSFORMATION(Metabolisme) bundet bundet frit frit ”RECEPTOR” EKSKRETION modersubstans metaboliter kako@viauc.dk

10. Absorption af lægemiddel til blod afhænger af administrationsmåde Administrationsmåde • Enteral (over tarmen) • Peroral • (Rektal) • Parenteral (udenom tarmen) • Intravenøs (i.v). Fuldstændig absorption • Subkutan (s.c) under huden (fedtvæv) Ringe blodgennemstrømning (depotvirkning) • Intramuskulært (i.m). God blodgennemstrømning (mindre depotvirkning) • Sublingual (opløses under tungen) Passerer direkte over i kapillærnettet i mundhulen • Transdermal (på huden) • Lokal tilførsel (øjet, vagina, eksem plaget hud o.l.) • Inhalation kako@viauc.dk

11. Absorptionshastighed i blodet Fra ”Farmakologi, Generel” af Simonsen og Aarbakke, 1999 Fig. 6.15 -I kako@viauc.dk

12. Biologiske barrierer (membraner) Absorption • Fra applikationssted til blodet • F.eks. tarmceller ved enteral administration Fordeling • Fra blodet til virkningssted • Endothelceller i kapillærerne (blod/væv eller blod/hjerne) • Cellemembraner Elimination • Blod (lever  blod ) nyrer kako@viauc.dk

13. Passage over membraner Lipidopløselighed • Lipidopløselige lægemidler kan diffundere over cellemembraner (koncentrations gradient) Vandopløselighed • Mange lægemidler er i en vis udstrækning vandopløselige for at kunne opløses og fordeles i blodbanen og vævsvæsken • Kun meget små vandopløselige lægemidler kan transporteres via vandporer (aqua-poriner) (0,4 nm) pH i blod og væv har stor indflydelse på lægemidlets ionisation og dermed absorption kako@viauc.dk

14. Passiv diffusion gennem lipidlaget Pinocytose Passiv transport gennem porer i cellemembran Aktiv transport (energikrævende) Faciliteret diffusion v.hj.a. transportmekanisme Afhængighed af transportproteiner har flere ulemper: Mulighed for mætningskinetik Højmolekylære stoffer kan have svært ved at passere tarmcellerne - der mangler et egnet transportsystem (skal administreres parenterelt) Passage/ transportsystemer kako@viauc.dk

15. Distribution (fra blod til væv) Et system af vandbeholdere • Central beholder er blodbanen • Fordeling til forskellige perifere væv • Elimination (”vand der løber ud”) • Steadystate • Lige meget ind og ud af blodet (absorption = elimination) • Fordelingsligevægt • Samme koncentration af frit lægemiddel i alle vævsrum. (lige meget passerer fra blod til væv, som passerer fra væv til blod). Figur 6.2 s 48 kako@viauc.dk

16. Fordelingsvolumen Fordelingsvolumen afhænger af: • Binding til plasmaproteiner • Lille fordelingsvolumen • Binding til vævsproteiner • Stort fordelingsvolumen • Binding i specielle væv • Intracellulærerum • Lipidopløseligelægemidler • Blodgennemstrømning kako@viauc.dk

17. Plasmaproteinbinding • Det er den frie del af lægemidlet (ikke-plasmaprotein-bundne del) der er biologisk aktivt. • Det medfører, at antallet af plasmaproteiner spiller ind på den frie del! Fra Farmakologi af Inge Olsen kako@viauc.dk

18. Lægemidlers skæbne i organismen - elimination ADMINISTRATION VÆV PLASMA BIOTRANSFORMATION (Metabolisme) bundet bundet frit frit ”RECEPTOR” EKSKRETION modersubstans metaboliter kako@viauc.dk

19. Lægemidlers halveringstid • Halveringstiden, (T½): Den tid det tager fra koncentrationen af et lægemiddel er reduceret fra en bestemt værdi i blod til halvdelen. Fig. 6.4 side 49 kako@viauc.dk

20. Lægemiddel elimination • Biotransformation eller kemisk omdannelse af lægemidlet (metabolisme). • Udskillelse i uforandret form (Ekskretion). Involverede organer: • Lever • Nyrer • Galde-veje • hud • Lunger • (mælk) Fig. 6.25 kako@viauc.dk

21. Lægemiddel elimination- metabolisering Fase I- og II reaktioner i leveren kako@viauc.dk

22. Cytokrom P450 monooxygenase systemetbidrager til den oxidative metabolisering af mere end 90% af de nuværende klinisk anvendte farmaka • CYP1A2 • CYP2C9* • CYP2C19* • CYP2D6* • CYP2E1 • CYP3A4 Membranassocierede proteiner lokaliseret i glat ER og er hovedsageligt udtrykt i leveren. kako@viauc.dk

23. Præsystemisk metabolisme Lægemidler givet enteralt (passerer tarm før det absorberes i blod) • Tarmcelle • Firstpass metabolisme • Intracellulære leverenzymer • Specielt lipidopløselige lægemidler Biotilgængelighed= Total mængde – den præsystemisk metaboliserede mængde Total mængde kako@viauc.dk

24. Nyrerne er det vigtigste organ for ekskretion af lægemidler • Glomerulær filtration • Tubulær sekretion • Tubulær reabsorption Cirkulation i relation til nefronet kako@viauc.dk

25. kako@viauc.dk

26. Terapeutisk hovedvirkning: Febernedsættende (antipyretisk) Smertestillende (analgetisk) Blodtrykssænkende (antihypertensiv) Antiinflamatorisk Osv. (Bivirkning?) Virkningsmekanisme (hvilke organer, celler og makromolekyler påvirkes og hvordan) Svækkes eks. antihistamin (molekyle) Forstærkes eks. digoxin (organ) Igangsættes eks. insulin (celle) Farmakodynamik kako@viauc.dk

27. Lægemiddelbinding Lægemidlet (liganden) bindes til et makromolekyle, som regel et protein. • Receptor • Ionkanal • Enzym • Transportmolekyle (farmakokinetik) • Vævs- eller plasmaproteiner (farmakokinetik) væsentlige kako@viauc.dk

28. Membranbunden receptor Transmembrantprotein • Konformationsændring • Enzymatisk kaskade eller åbning/lukning af kanal • Enzymatisk kaskade: Aktivering eller deaktivering af andre proteiner • Aktivering/deaktivering af transkription af bestemte gener kako@viauc.dk

29. Ionkanal • Spændingsstyrede • Der er ikke nogen naturlig ligand (spænding) • Ligandstyrede • Lægemidlet binder i stedet for den naturlige ligand • Lægemidlet påvirker konformationen af ionkanalen • Eks. Natrium-Kalium pumpen, der påvirkes af digitalisglykosider (digoxin) kako@viauc.dk

30. Ligand/lægemiddel binding inducereråbning Lukning: digoxin hæmmer Na+/K+ pumpen og dermed Na+/Ca++ antiport Ligandstyrede ionkanal Fig. 5.11 Fig. 7.26-II kako@viauc.dk

31. Enzym • Hæmning • eks. ACE-hæmmere • Igangsætning (f.eks. intracellulært enzym) • eks. glitazoner • Sjældent en forstærkning af enzym kako@viauc.dk

32. Enzym hæmning - ACE hæmmere II Fig. 7.4-II kako@viauc.dk

33. Bindingstyper og affinitet Intermolekylære bindinger • F.eks. Hydrogen- og ionbindinger, hydrofob stabilisering, (kovalente) Affinitet • Udtryk for, hvor godt ligand og receptor passer sammen kako@viauc.dk

34. Agonist/antagonist Generelt • Agonist er en ligand (lægemiddel), der stimulerer en receptor • Antagonist er en ligand (lægemiddel), der hæmmer en receptorstimulering kako@viauc.dk

35. Rene og partielle agonister Samme receptor • Rene agonister kan give maksimal respons • høj effektivitet • Partielle agonister kan ikke give maksimal respons selv ved høje koncentrationer og kan derfor virke som antagonister, hvis de gives sammen med en ren agonist (konkurrence om binding til receptor) kako@viauc.dk

36. Antagonist • Kompetitiv: konkurrerer med naturlige ligand om bindingssted på receptoren • Non-kompetitiv: binder et andet sted på receptoren. Medfører en konformations-ændring i receptoren = allosterisk kako@viauc.dk

37. Flere definitioner • SYNERGISME: kombinationseffekten af 2 lægemidler, når disse virker i samme retning. • Kan være additiv: kombinationen af 2 lægemidler giver en effekt, der er lig summen af enkeltvirkningerne. • Kan være potenserende: (= supraadditiv effekt) - kombinationseffekten af 2 lægemidler, når denne er større end summen af enkeltvirkningerne. Evt. har det ene stof ingen virkning i sig selv. • EFFICACY (intrinsicactivity): mål for et lægemiddels evne til at udløse et respons (måles som Emax = hvor stort et respons lægemidlet maximalt kan udløse) • Se evt. flere: http://manan.dk/noter/ku/farmakollokvie_ku_x_farmakologiske_begreber.pdf kako@viauc.dk

38. Dosis og respons/effekt Effektiv dosis ED50: • dosis, der giver den ønskedevirkning hos 50 % af brugerne. Toksisk dosis TD50: • dosis, der giver toksisk effekt hos 50 % af brugerne Letal dosis LD50: • dosis, som teoretisk vil medføre døden for 50 % af brugerne kako@viauc.dk

39. Dosis og respons (Procent af brugerne) kako@viauc.dk

40. Terapeutisk index • Terapeutisk index: LD50/ED50 • Skal helst være høj • Bemærk: forskellig effektiv dosis af samme lægemiddel ved brug mod forskellige sygdomme. F.eks Methotrexat • Psoriasis (lav dosis): stort terapeutisk index • Leukæmi (høj dosis): lille terapeutisk index kako@viauc.dk

41. Terapeutisk index Stort terapeutisk index Lille terapeutisk index kako@viauc.dk

42. Terapeutisk virkningsbredde • En nedre og en øvre værdi for koncentration i blodet af et givet lægemiddel, hvor de fleste brugere vil opnå klinisk effekt med et minimum af bivirkninger (~TD - ED) • Jo større terapeutisk virkningsbredde jo større sikkerhed • Pga. af individuelle forskelle kan det være nyttigt at måle konc. i blodet, specielt ved lægemidler med en lille terapeutisk virkningsbredde TD (toksisk dosis) TD ED ED (effektiv dosis) Figur 17 fra Farmakologi af Inge Olsen kako@viauc.dk

43. Individuel variation i lægemiddelrespons • Alder • Vægt • Sygdom • Genetiske forskelle • Brug af flere lægemidler (lægemiddelinteraktion) kako@viauc.dk

44. Test dig selv http://flashcarddb.com/cardset/study/272937 kako@viauc.dk