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肿瘤免疫和免疫治疗 于益芝 刘秋燕 曹雪涛 第二军医大学免疫学研究所 医学免疫学国家重点实验室

肿瘤免疫和免疫治疗 于益芝 刘秋燕 曹雪涛 第二军医大学免疫学研究所 医学免疫学国家重点实验室. Tumor Antigen. Tumor Immunity. Tumor Immunotherapy. 一、肿瘤抗原. 寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展 越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得到了应用. 寻找和发现新型肿瘤抗原的技术. 1. Autologous Typing ：. 基本原理：患者血清通过补体介导杀伤肿瘤细胞 最早采用的方法（ PNAS ， 1978 ） 效率低，仅发现了数种肿瘤抗原. 2. 生化技术：. 洗脱 纯化 （ HPLC ）.

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肿瘤免疫和免疫治疗 于益芝 刘秋燕 曹雪涛 第二军医大学免疫学研究所 医学免疫学国家重点实验室

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  1. 肿瘤免疫和免疫治疗 于益芝 刘秋燕 曹雪涛 第二军医大学免疫学研究所 医学免疫学国家重点实验室

  2. Tumor Antigen Tumor Immunity Tumor Immunotherapy

  3. 一、肿瘤抗原 • 寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展 • 越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得到了应用

  4. 寻找和发现新型肿瘤抗原的技术 1. Autologous Typing： • 基本原理：患者血清通过补体介导杀伤肿瘤细胞 • 最早采用的方法（PNAS，1978） • 效率低，仅发现了数种肿瘤抗原

  5. 2. 生化技术： 洗脱 纯化 （HPLC） 杀伤 自体CTL克隆 MHC I结合肽 致敏肿瘤细胞 • 得益于蛋白纯化技术的发展（Nature，1990） • 必须建CTL克隆，仅发现了数种肿瘤抗原

  6. 3. 以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术 • 得益于基因文库技术的发展（Science ，1991） • 需构建CTL克隆和肿瘤细胞株

  7. 4. 重组cDNA文库的血清学分析技术（SEREX） 患者血清 cDNA噬菌体表达文库 转膜 受体菌 二抗 阳性克隆 建库 筛库 测序和分析

  8. SEREX的特点（PNAS，1995） • 克服了必须构建T细胞克隆的难题 • 高效，迄今已经通过此方法发现了2000多种肿瘤抗原

  9. 4. 噬菌体库展示技术（Int J Mol Med,2000)

  10. 5.差异表达基因筛选技术（Science，1995） 6. 蛋白质组学相关技术（2004）

  11. 部分重要的肿瘤抗原及其产生机制

  12. 正相调控 负相调控 二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制 免疫平衡状态

  13. 肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群 • 调节性T细胞（regulatory T cells, Treg） • 髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs） • 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM） • 调节性NK细胞（regulatory NK cells） • 调节性树突状细胞（ regulatory DC）

  14. 肿瘤调节性T细胞 • tumor regulatory T cells,Treg

  15. （1）Treg在肿瘤免疫中的作用研究历史 • 1975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用（ Immunol. Commun., 1975, 4, 201–217） • 1980年的实验研究首次报道了抑制性T细胞对抗肿瘤免疫功能的抑制作用（ J Exp Med. 1980;151:69-80）

  16. 1990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提出体内存在抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用（ J Immunol, 1990,145,2359-64） • 1999年动物实验发现去除Treg能增强抗肿瘤免疫（ J Immunol. 1999;163:5211-8）

  17. 2001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多（Cancer Res. 2001 ;61:4766-72 ）

  18. 2003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势会促进肿瘤的生长（Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(19):10902-6）

  19. 2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后相关2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后相关 • （Nat Med. 2004;10:942-9） • 2004年明确提出Treg在肿瘤免疫的调节中发挥着关键作用（J Exp Med，2004， 200：771-82）

  20. 2004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的直接接触对效应T细胞的抑制作用（Immunity. 2004 ;20:107-18 ） Treg对NK细胞的抑制 Treg对NKT细胞的抑制

  21. 2005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生在肿瘤局部且逆转这种抑制作用即使对于晚期肿瘤也具有治疗作用（J Exp Med，2005， 201：779-91）

  22. 2005年提出并证明存在肿瘤特异性Treg（ J Immunol. 2005 ;175:5058-66 ， Blood，2005，106：1008-11） • 2005年报道了靶向清除Treg临床应用项目（J Clin Invest，2005：115：3623-33） • 2006年后Treg在肿瘤免疫和免疫治疗中的作用及其机制得到了深入研究（Nat Rev Immunol， 2006，6：295-307，J Immunol. 2007 ;178:2155-62 ） • 2007-2008年针对Treg的肿瘤治疗思路的改变（Nat Rev Cancer，2007：880-7，J Exp Med，2008，205：825-39）

  23. 2009年Treg的作用得到进一步确认 • Liu Z, Kim JH, Falo LD Jr, You Z. Tumor regulatory T cells potently abrogate antitumor immunity.J Immunol. 2009 May 15;182(10):6160-7 • Beyer M, Schultze JL. Curr Pharm Des. Regulatory T cells: major players in the tumor microenvironment. 2009;15(16):1879-92

  24. （2）肿瘤Treg的产生机制

  25. 一种肿瘤诱导的CD4+CD69+CD25- 调节性T细胞发现和功能研究

  26. 肿瘤诱导CD4+CD69+CD25- 调节性T细胞产生

  27. CD4+CD69+CD25- T细胞抑制CD4 T细胞反应 J Immunol, 2009

  28. （3）肿瘤Treg抑制作用的机制

  29. （4）针对肿瘤Treg的免疫治疗 depleting managing

  30. 非特异性Treg的清除（CD25 mAb、IL-2+白喉毒素、foxp3 mRNA转染DC等） 特异性Treg的清除 阻断Treg的趋化和聚集 提高效应T细胞抗Treg的抑制作用的能力（A20-silenced DCs） 抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等） 抑制Treg的分化 控制Treg的分化方向 控制Treg的功能联合生物治疗

  31. Rech AJ, Vonderheide RH.Clinical use of anti-CD25 antibody daclizumab to enhance immune responses to tumor antigen vaccination by targeting regulatory T cells. Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1174:99-106

  32. 2.肿瘤相关巨噬细胞 （tumor-associated macrophages, TAM） 巨噬细胞

  33. 巨噬细胞的特点 • M是体内功能最为活跃的细胞之一 • 表达数十种受体 • 产生数十种酶 • 分泌近百种生物活性产物

  34. 巨噬细胞的来源

  35. 不同部位的巨噬细胞 肺： 肺泡巨噬细胞 肝： 枯否（Kupffer）细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔： 胸、腹腔巨噬细胞 神经组织： 小胶质细胞 骨： 破骨细胞 关节： 滑膜A型细胞

  36. 与巨噬细胞功能相关的表面标志 • MHC II类分子 • FcR与CR • 趋化因子受体 • 其他受体：如GM-CSF、M- CSF等的受体

  37. 巨噬细胞的分泌产物 种类 实例 补体 C1～C9，B、D、I、H因子，C1抑制物 凝血因子 V、VⅡ、ⅠX、X因子，凝血酶原 酶类 各种中性蛋白酶，酸性水解酶，溶菌酶 生物活性酯类 花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯等） 激素样物质 促肾上腺皮质激素，β内啡肽 细胞因子 IL-1、IL-3、IL-6，TFN-a,IFN-a,－β、FGF 反应性中间产物 活性氧、亚硝酸盐 其他 多种生长因子及刺激因子，嘌呤及嘧喧产物， 各种结合蛋白、连接蛋白及酶抑制物、 VitD3等

  38. The process of M activation 1 2 3 stimulatedM activated M restedM responsiveM LFA-1 Biologic effects MHC-II 细胞增生 趋化，杀菌 提呈Ag， 激活LC， signal second signal: LPS/IFN-, MSF,CK, 病原体 First signal: MAF/IFN-, MSF

  39. Biologic effects of M

  40. suppressor M The process of M activation 3 抑制免疫功能 1 2 PGE stimulatedM activated M restedM responsiveM LFA-1 过度活化 适度活化 MHC-II 细胞增生 趋化，杀菌 提呈Ag， 激活LC， signal 杀瘤，杀菌 second signal: LPS/IFN-, MSF,CK, 病原体 First signal: MAF/IFN-, MSF

  41. 《国外医学：免疫学分册》. 1990年第13卷第2期：60-65 • 激活的巨噬细胞通过产生TNF及IL-1等效应因子直接或间接杀伤肿瘤细胞 • TAM通过产生肿瘤血管生长因子（tumor angiogenesis factor, TAF）等机制促肿瘤生长和转移

  42. 过敏性反应和寄生虫感染 介导Th2型活化和免疫调控 介导免疫调控，参与基质沉积和组织修复 巨噬细胞的分型

  43. Paola Allavena，Antonio Sica，Cecilia Garlanda，Alberto Mantovani.The Yin-Yang of tumor-associated macrophages in neoplastic progression and immune surveillance。Immunological Reviews 2008. 222: 155–161

  44. （1）TAM的来源 • 表达低水平MHC-II • 抗原呈递功能低下 • 分泌高水平的免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β， • 炎症性细胞因子IL-12、IL-6、IL-1β、TNFα的产生显著低下 • 产生较低水平的NO、ROIs等

  45. （2）TAM的功能特点 正向 TAM的功能作用具有时相性和组织特异性：在不同肿瘤组织、同种肿瘤的不同部位以及在同一肿瘤的不同发展阶段其功能亦有所不同。 • 肿瘤组织内 • 肿瘤间质 • 肿瘤坏死缺氧区域 负向

  46. （3）TAM的促瘤效应及相关机制

  47. （4）针对TAM设计肿瘤治疗的策略和思路 小分子非肽类特异性CXCR4拮抗剂 氯膦酸盐 三羧氨基喹啉

  48. 3. 髓系来源的抑制性细胞 (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 小鼠GR1+CD11b+DMSCs 人CD14-CD11b+

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