Genes, cognición y emoción

1. Genes, cognición y emoción Daniel R. Weinberger, M.D. Programa genes, cognición y psicosis Instituto Nacional de Salud Mental, INS Bethesda, Maryland 20892 USA danielweinberger@nih.gov

3. Dos preguntas: • ¿Por qué los genes de enfermedades psiquiátricas han sido difíciles de encontrar? • ¿Por qué los mecanismos genéticos de susceptibilidad son difíciles de identificar? Una respuesta: Genes no codifican fenómeno psiquiátrico

4. La ruta de aquí a allá … cognición fenotipos conductales Genes: alelos de susceptibilidad múltiple, cada uno con pequeños efectos temperamento Células: anomalías moleculares sutiles Sistemas: proceso de información anormal Conducta: interacciones funcionales complejas y fenómeno emergente

5. COMT (catecol-O-metiltransferasa) • Catalizando la transferencia del grupo metilo de adenosil-L-metionina a catecolaamina

6. COMT: ¿Cómo vamos allá desde aquí? psicosis. OCD, ansiedad, abuso de drogas, desorden bipolar, control de impulsos agresivos, sensibilidad al dolor … COMT: polimorfismo val158met Conducta: interacciones funcionales complejas y fenómeno emergente Células: Sistemas:

7. CROMOSOMA 22 22q11.23 22q11.22 27kb 1 210 BP NlaIII NlaIII NlaIII NlaIII NlaIII …CGTG… …CATG… ..AGMKD... ..AGVKD.. El gene COMT PROMOTOR PROMOTOR 5´ COMT-MB CODON INICIAL STOP CODON SEGMENTO TRANSMEMBRANA PCR COMT-S CODON INICIAL 5´-CTCATCACCATCGAGATCAA 5´-GATGACCCTGGTGATAGTGG G1947 A1947  COMT-MB/S: Val158/108 Met158/108 Alta actividad Termoestable Alelo ancestral Baja actividad Termolábil Alelo humano

8. Terminales de dopamina en ganglios basales y en corteza pre-frontal no son las mismas Ganglios basales DA Transportador DA Receptor DA COMT Corteza pre-frontal Transportador NE

9. COMT y dopamina prefrontal Una relación única… • COMT representa más del 60% de la degradación de DA en corteza pre-prontal pero <15% en ganglios basales (Karoum et al 1994) • COMT noquea a ratones que tienen aumento prefrontal de DA e incrementa la memoria (Gogos et al 1998; Houtari et al 2002; Kneavel et al 2000) • Inhibidores de COMT aumentan la memoria de trabajo (Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997) • Rol mínimo de los transportadores prefrontales de dopamina (Sesack et al 1998, Lewis et al 2001, Moron et al 2002, Mazei et al 2002)

10. Señalamiento de dopamina en corteza prefrontal: Una fisiología celular de “procesamiento eficiente” Señalamiento óptimo de receptor D1/D2 Señalamiento sub-óptimo del receptor D1/D2 Información nemotécnica o sensorial procesada Información nemotécnica o sensorial procesada Cortes de corteza pre-frontal Resultado Resultado Adaptado de: Seamans et al. J Neurosci 2001 DA enfoca y estabiliza la red representativa (i.e. aumenta la señal a ruido)

11. “Eficiencia” cortical durante la memoria de trabajo en pacientes con Enfermedad de Parkinson temprana: Efecto de l-dopa “fuera de estado” 10 pacientes con desempeño estable “en estado” SPM 99, p<.001 Mattay et al Ann Neurol 2002

12. COMT: ¿Cómo vamos de aquí para allá? psicosis, OCD, ansiedad, Abuso de drogas, Desorden bipolar, agresión, Control de impulsos, Sensibilidad al dolor… COMT: Polimorfismo val158met Células: Excitabilidad medida por DA Sistemas: Proceso de la información en prefrontal Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes

13. Efectos relativamente predichos del genotipo COMT sobre la función cortical Facilitación Inhibición Optimo Agonista D1 mejora Mejora de antagonistas D1 Envejecimiento Stress, psicosis por anfetaminas Trabajando el desempeño de la memoria Rango normal Niveles corticales de dopamina/activación del receptor D1 ‘vv’ – alta actividad COMT Baja dopamina sináptica ‘mm’ –baja actividad Alta dopamina sináptica ‘vm’ – intermedio

14. Efectos del genotipo COMT en la eficiencia del proceso de la información durante la memoria de trabajo: una réplica vv>vm>mm, SPM 99, p<.005

15. Efecto del genotipo COMT sobre la cognición ejecutiva WCST Errores preservados (puntajes T) n = 218 n = 181 pacientes n = 58 controles Genotipo COMT

16. Genotipo COMT val/met y dopamina relacionada en cognición ejecutiva en niños normales Niños met-met Niños Val-val Heterocigotos Medias para: puntaje de cada sujeto menos promedio de edad Memoria de recuerdo Puntos mezclados Puntaje auto-ordenado

17. Efecto predecible del genotipo COMT en la Respuesta prefrontal a anfetamina Facilitación Inhibición Optimo Mejora de antagonistas D1 Mejora de agonistas D1 Envejecimiento Stress, anfetamina, psicosis Realización de memoria de trabajo PD Rango normal Niveles corticales de dopamina / activación del receptor D1 ‘vv’ – alta actividad Baja dopamina siunáptica ‘mm’ – baja actividad Alta dopamina sináptica

18. Genotipo, anfetamina y carga de memoria, interactúan en CPF: el modelo experimental Retraso 2 tareas 2 back task Retraso 3 tareas 3 back task Función corteza prefrontal Señalización DA Señalización DA Cambios relativos en niveles de DA inducidos por tarea Cambios en niveles de DA inducidos por anfetaminas

19. Genotipo COMT val158met, trabajando la carga de memoria y respuesta a anfetamina interactúan en PFC p<.05 corregido val/val met/met one back two back three back Dos retrasos Tres retrasos Un retraso

20. Psicosis, OCD, ansiedad, abuso de drogas, desorden bipolar, agresión, control de impulsos Células: Excitabilidad medida por DA COMT: Polimorfismo val158met Sistemas: Regulación prefrontal de la actividad DA Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes • Conclusiones: • El genotipo COMT val158/108met afecta la eficiencia (i.e. STN) del proceso de información en la corteza pre frontal, el mecanismo probable por el cual el genotipo COMT está asociado con psicopatología. • Individuos con COMT met/met están con aumento de riesgo de una respuesta cerebral adversa a la anfetamina.