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Gen tica molecular dos sistemas eritrocit rios: import ncia na pr tica cl nica

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Gen tica molecular dos sistemas eritrocit rios: import ncia na pr tica cl nica

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    1. Gentica molecular dos sistemas eritrocitrios: importncia na prtica clnica

    2. Os sistemas eritrocitrios so constitudos por antigenos de grupos sanguneos definidos por aloanticorpos. Apresentam ampla diversidade incluindo atualmente 29 sistemas, 34 locus, 239 antgenos e > 620 alelos. O maior sistema eritrocitrio o sistema Rh, seguido pelo MNS, Kell e Diego.Os sistemas eritrocitrios so constitudos por antigenos de grupos sanguneos definidos por aloanticorpos. Apresentam ampla diversidade incluindo atualmente 29 sistemas, 34 locus, 239 antgenos e > 620 alelos. O maior sistema eritrocitrio o sistema Rh, seguido pelo MNS, Kell e Diego.

    3. Modelo de membrana: insero dos antgenos de grupos sanguneos Os antgenos eritrocitrios so carbohidratos ou protenas localizados em glicolpides ou protenas da superfcie da membrana eritrocitria ou protenas ligadas a glicosilfosfatidilinositol. Atravessam uma nica vez (tipos 1 e 2) a membrana ou apresentam mltiplas passagens. Os antgenos eritrocitrios so carbohidratos ou protenas localizados em glicolpides ou protenas da superfcie da membrana eritrocitria ou protenas ligadas a glicosilfosfatidilinositol. Atravessam uma nica vez (tipos 1 e 2) a membrana ou apresentam mltiplas passagens.

    4. Os genes de 28 dos 29 sistemas j foram clonados e sequenciados, apenas o gene que codifica os antgenos dos sistema P no foi ainda sequenciado. Assim, os polimorfismos de GS podem ser definidos ao nvel gentico e anlise molecular destes genes pode ser til na clnica. Alm disto, o entendimento das bases moleculares de GS permitem explorar as funes das protenas que os carreiam.Os genes de 28 dos 29 sistemas j foram clonados e sequenciados, apenas o gene que codifica os antgenos dos sistema P no foi ainda sequenciado. Assim, os polimorfismos de GS podem ser definidos ao nvel gentico e anlise molecular destes genes pode ser til na clnica. Alm disto, o entendimento das bases moleculares de GS permitem explorar as funes das protenas que os carreiam.

    5. Antgenos de grupos sanguineos esto localizados em molculas funcionais Este conhecimento permitiu demonstrar que os antgenos de GS esto localizados em molculas funcionais na membrana eritrocitria e assim foram classificados em 6 grupos de acordo com as funes de cada molcula. Este conhecimento permitiu demonstrar que os antgenos de GS esto localizados em molculas funcionais na membrana eritrocitria e assim foram classificados em 6 grupos de acordo com as funes de cada molcula.

    6. Mecanismos moleculares que levam diversidade dos antgenos de grupos sanguneos Os mecanismos moleculares que levam a diversidade dos antigenos de GS incluem: SNPs, inseres, deleoes, rearranjos gnicos. Sem dvida o SNP( troca de 1 nucleotdeo com substituio de 1 aminocido) o mais comum. A partir do momento que se conhece as bases moleculares possvel identificar o polimorfismo de GS atravs da anlise de DNA.Os mecanismos moleculares que levam a diversidade dos antigenos de GS incluem: SNPs, inseres, deleoes, rearranjos gnicos. Sem dvida o SNP( troca de 1 nucleotdeo com substituio de 1 aminocido) o mais comum. A partir do momento que se conhece as bases moleculares possvel identificar o polimorfismo de GS atravs da anlise de DNA.

    7. SNPs (mutaes de ponto missenses) Os mecanismos moleculares que levam a diversidade dos antigenos de GS incluem: SNPs, inseres, deleoes, rearranjos gnicos. Sem dvida o SNP( troca de 1 nucleotdeo com substituio de 1 aminocido) o mais comum. A partir do momento que se conhece as bases moleculares possvel identificar o polimorfismo de GS atravs da anlise de DNA.Os mecanismos moleculares que levam a diversidade dos antigenos de GS incluem: SNPs, inseres, deleoes, rearranjos gnicos. Sem dvida o SNP( troca de 1 nucleotdeo com substituio de 1 aminocido) o mais comum. A partir do momento que se conhece as bases moleculares possvel identificar o polimorfismo de GS atravs da anlise de DNA.

    8. Transcrio

    9. Rearranjos gnicos

    10. Mtodos de anlise de DNA Amplificao do DNA por PCR PCR-RFLP PCR-alelo-especifico PCR-multiplex Amplificao (PCR) + sonda-especifica (probe)-Real time PCR TaqMan Molecular beacons Microarray chips Os mtodos de anlise de DNA incluem> PCR-RFLP (PCR + enzima de digesto), AS-PCR, PCR multiplex. Estes mtodos tem sido os mais frequentemente utilizados e necessitam de anlise por eletroforese em gel de agarose ou poliacrilamida Real time PCR (amplificao + sonda especfica marcada com fluorescena (taqman) ou sinais moleculares so utilizados para realizao de PCR quantitativos ou deteco de baixas concentraes de DNA. No utiliza eletroforese em gel. Microarrays tecnologia chip: mtodo que est ganhando um grande espao para genotipagem de GS em larga escala (screening de doadores) pois permite automao e identificao de vrios alelos de uma nica vez. Os mtodos de anlise de DNA incluem> PCR-RFLP (PCR + enzima de digesto), AS-PCR, PCR multiplex. Estes mtodos tem sido os mais frequentemente utilizados e necessitam de anlise por eletroforese em gel de agarose ou poliacrilamida Real time PCR (amplificao + sonda especfica marcada com fluorescena (taqman) ou sinais moleculares so utilizados para realizao de PCR quantitativos ou deteco de baixas concentraes de DNA. No utiliza eletroforese em gel. Microarrays tecnologia chip: mtodo que est ganhando um grande espao para genotipagem de GS em larga escala (screening de doadores) pois permite automao e identificao de vrios alelos de uma nica vez.

    11. PCR-RFLP (Polimorfismo Duffy) Ex PCR-RFLPEx PCR-RFLP

    12. RFLP para genotipagem Duffy RFLP para genotipagem FY. Aqui temos um fragmento de 392 pb que o produto de PCR amplificado, onde se observa um stio de restrio comum para Ban I que o corta em 2 fragmentos. No entanto, a mutao FYA gera um stio adicional cortando o fragmento maior de 306 pb em 2. Assim nesta figura podemos ver um RFLP para FY aps eletroforese em gel de poliacrilamida RFLP para genotipagem FY. Aqui temos um fragmento de 392 pb que o produto de PCR amplificado, onde se observa um stio de restrio comum para Ban I que o corta em 2 fragmentos. No entanto, a mutao FYA gera um stio adicional cortando o fragmento maior de 306 pb em 2. Assim nesta figura podemos ver um RFLP para FY aps eletroforese em gel de poliacrilamida

    13. PCR Alelo-Especifico (AS-PCR): Ss AS-PCR paa genotipagem Ss. Amplificao de cada alelo separada utilzando-se primers especficos para a mutao polimrfica. Utiliza-se sempre um controle interno da reao.AS-PCR paa genotipagem Ss. Amplificao de cada alelo separada utilzando-se primers especficos para a mutao polimrfica. Utiliza-se sempre um controle interno da reao.

    14. PCR Multiplex: RHCE Cc e RHDy PCR multiplex. Ex: genotipagem RHD. Cc utilzando em uma mesma reao vrios pares de primers que reconhecem as diferentes mutaes polimrficas. PCR multiplex. Ex: genotipagem RHD. Cc utilzando em uma mesma reao vrios pares de primers que reconhecem as diferentes mutaes polimrficas.

    15. Real Time PCR Real time PCR. No utiliza gel e possibilita quantificao do DNA presente. Mtodo mais sensvel e tem sido utilizado na genotipagem fetal em plasma materno.Real time PCR. No utiliza gel e possibilita quantificao do DNA presente. Mtodo mais sensvel e tem sido utilizado na genotipagem fetal em plasma materno.

    16. Microarray. Tcnica que est sendo padronizada para determinaa de vrios polimorfismos. At 100 alelos em uma nica reao. Alternativa para genotipagem em larga escala. Em uma lmina colocado um chip contendo micropartculas coloridas que se tornam funcionais com a ligao de uma sonda de oligonucleotdeos marcada com flourescena contendo uma sequencia complementar especfica para um determinado alelo. Assim para cada alelo existe uma cor especfica. Quando esta sonda se hibridiza com o alelo presente na amostra de DNA h emisso de fluorescnciaMicroarray. Tcnica que est sendo padronizada para determinaa de vrios polimorfismos. At 100 alelos em uma nica reao. Alternativa para genotipagem em larga escala. Em uma lmina colocado um chip contendo micropartculas coloridas que se tornam funcionais com a ligao de uma sonda de oligonucleotdeos marcada com flourescena contendo uma sequencia complementar especfica para um determinado alelo. Assim para cada alelo existe uma cor especfica. Quando esta sonda se hibridiza com o alelo presente na amostra de DNA h emisso de fluorescncia

    17. Microarray Tecnologia Chip Esta tcnica no elimina a realizao do PCR. Assim, um PCR multiplex realziado com um conjunto de primers especficos para vrios polimorfismos. Estes primers so fosforilados. Aps limpeza do PCR para retirada de primers e dntp e separao das fitas, realizada uma reao enzimtica para hibridizao das fitas com as sequencias complementares presentes nas sondas de cada microparcula do chip. Assim quando ocorre a hibridizao h emisso de luorescncia que capturada por um sistema de imagem a automtico. Esta tcnica no elimina a realizao do PCR. Assim, um PCR multiplex realziado com um conjunto de primers especficos para vrios polimorfismos. Estes primers so fosforilados. Aps limpeza do PCR para retirada de primers e dntp e separao das fitas, realizada uma reao enzimtica para hibridizao das fitas com as sequencias complementares presentes nas sondas de cada microparcula do chip. Assim quando ocorre a hibridizao h emisso de luorescncia que capturada por um sistema de imagem a automtico.

    20. Fontes de DNA que podem ser utilizadas para genotipagem Sangue (Leuccitos) Clulas do epitlio bucal Urina (clulas no sedimento urinrio) Lquido amnitico (amnicitos) DNA fetal em plasma materno

    21. Genotipagem em larga escala para identificao de antgenos comuns e raros (Programa de hemcias fenotipadas) Produo de painis complementares Zigozidade D, Fya, Fyb : controle de qualidade de reagentes Determinao dos tipos de D fraco e D parcial Identificao de novos alelos Gentica molecular dos sistemas eritrocitrios: aplicaes

    22. Gentica molecular dos sistemas eritrocitrios: aplicaes Resoluo de casos clnicos em situaes que os testes de hemaglutinao no fornecem resultados seguros (pacientes recm-transfundidos, pacientes portadores de AHAI aloimunizados) Resoluo de discrepncias ABO e Rh Determinao de microquimerismo aps transplante de stem cell alognico Identificao de fentipos fracos e deprimidos (D fraco, e fraco) Investigao e confirmao de fentipos raros (DI, DO, SC, CO) Identificao de variantes raras (D parcial + e parcial) Identificao de novos alelos Outras importantes aplicaes da genotipagem de grupos sanguneos incluem: a confirmao de discrepancias ABO/Rh, a determinao da zigosidade do antgeno RhD, principalmente em pais de fetos de mes RhD negativo sensibilizadas, na determinao de antgenos fracos ou deprimidos muitas vezes difceis de serem detectados por hemaglutinao; na caracterizao de antgenos RhD parciais, especialmente a categoria DIIIa; na identificao de pacientes Fy(b-) que podem ser seguramente transfundidos com hemcias Fy(b+) ou seja, aqueles pacientes que possuem o gen FYB silencioso nas hemcias devido a uma mutao no gen promotor. Outras importantes aplicaes da genotipagem de grupos sanguneos incluem: a confirmao de discrepancias ABO/Rh, a determinao da zigosidade do antgeno RhD, principalmente em pais de fetos de mes RhD negativo sensibilizadas, na determinao de antgenos fracos ou deprimidos muitas vezes difceis de serem detectados por hemaglutinao; na caracterizao de antgenos RhD parciais, especialmente a categoria DIIIa; na identificao de pacientes Fy(b-) que podem ser seguramente transfundidos com hemcias Fy(b+) ou seja, aqueles pacientes que possuem o gen FYB silencioso nas hemcias devido a uma mutao no gen promotor.

    23. Zigozidade do gene RHD paterno Genotipagem RHD fetal DNA de amnicitos DNA de origem fetal na circulao materna (usar DNA de plasma materno) Gentica molecular dos sistemas eritrocitrios: aplicaes Algumas das aplicaes da biologia molecular no sistema Rh e que vem complementar a sorologia so:Algumas das aplicaes da biologia molecular no sistema Rh e que vem complementar a sorologia so:

    24. Genotipagem eritrocitria na prtica clnica Caso clnico 1: Paciente politransfundido aloimunizado com anti-E e provvel anti-Jkb e histria de transfuso recente Fenotipagem: R2r, K-k+, Fy(a+b-), Jk(a-b+)

    25. Caso clnico 1: Genotipagem:RHD+ RHCE cc ee, K2K2, FY A/FY A, JK A/JK A Genotipagem eritrocitria na prtica clnica

    26. Caso clnico 2: Paciente politransfundido com TDA positivo (4+) eluato e soro positivos 4+ com todas as clulas, histria de transfuso recente e evidncia clnica de diminuio da sobrevida de hemcias transfundidas Fenotipagem do paciente: ? Genotipagem do paciente: RHD-, RHCE cc ee, K2K2, FY A/FY B, JK A/JK B, Ms/Ns Anlise sorolgica complementar adsores alognicas com hemcias rr, K-, S- para retirada do autoac Concluso: Aloanticorpos detectados:anti-E, -K Genotipagem eritrocitria na prtica clnica

    27. Caso clnico 3: Paciente falciforme aloimunizado com anti-E, anti-K e anti-Jka recebendo sangue fentipo compatvel Fenotipagem do paciente: R0r, K-k+, Fy(a-b-), Jk(a-b+) Genotipagem do paciente: RHD+, RHCE cc ee , K2K2, FY B/FY B (Gata mutado), JK B/JK B Concluso: Paciente pode receber sangue Fy(b+) Genotipagem eritrocitria na prtica clnica

    28. Caso clnico 4: Paciente sexo feminino, 27 anos, histria de 1 transfuso anterior, nenhuma gestao ou aborto Aloimunizada com anti-D Fenotipagem da paciente: D- Fenotipagem do doador da hemcia transfundida: D-

    30. Caso clnico 5: Paciente falciforme aloimunizado com anti-D e anti-K Fenotipagem do paciente: R0r (D fraco), K-k+ Genotipagem do paciente: RHD+, RHCE cc ee , K2K2

    31. Genotipagem complementar: D parcial DAR

    32. D fracos tipos 1> 4> 3> 2 mais frequentes Anti-D IgM: pacientes; anti-D IgG:doadores Reatividades < 1+ com anti-D IgG na AGH podem indicar a presena de DAR, DVI, DHMi

    33. Caso clnico 6: Paciente falciforme aloimunizado com anti-e like, anti-E e provvel anti-D Fenotipagem do paciente: B, D+C+E-c+e+ Sangue selecionado para a transfuso: R2R2 e rr (incompatvel) Genotipagem do paciente: RHD+, RHCE cc ee , Genotipagem complementar (e-parcial): ces (hrB-) Genotipagem complementar (D-parcial): DIIIa

    35. Quando o paciente fenotipado como RhD-negativo apresentar o pseudogene RHD, deve-se considerar o resultado do fentipo uma vez que o gene RHD? no expresso. Estes indivduos podem desenvolver aloanticorpo anti-D se vierem a ser transfundidos com hemcias RhD-positivo. Em nosso estudo, 2 (18%) dos 11 pacientes RhD-negativo estudados, fenotipados como D-C(+)c+E-e+VS+, apresentaram o gene hbrido. Estas amostras foram RhD-positivas pela anlise do exon 10 mas, D-negativas pela anlise do intron 4 e exon 7. Recomenda-se nestes pacientes, a amplificao do gene RHD em diferentes regies (intron 4, exon 7 e exon 10 onde RHD e RHCE diferem) e a utilizao de uma tcnica de PCR multiplex que detecta a presena de RHD-CE-Ds (MAASKANT van WIJK et al, 1998) . Pacientes que apresentam o gene hbrido devem ser considerados RhD-negativo. Quando o paciente fenotipado como RhD-negativo apresentar o pseudogene RHD, deve-se considerar o resultado do fentipo uma vez que o gene RHD? no expresso. Estes indivduos podem desenvolver aloanticorpo anti-D se vierem a ser transfundidos com hemcias RhD-positivo. Em nosso estudo, 2 (18%) dos 11 pacientes RhD-negativo estudados, fenotipados como D-C(+)c+E-e+VS+, apresentaram o gene hbrido. Estas amostras foram RhD-positivas pela anlise do exon 10 mas, D-negativas pela anlise do intron 4 e exon 7. Recomenda-se nestes pacientes, a amplificao do gene RHD em diferentes regies (intron 4, exon 7 e exon 10 onde RHD e RHCE diferem) e a utilizao de uma tcnica de PCR multiplex que detecta a presena de RHD-CE-Ds (MAASKANT van WIJK et al, 1998) . Pacientes que apresentam o gene hbrido devem ser considerados RhD-negativo.

    36. Caso clnico 7: Paciente falciforme aloimunizado com anti-C e anti-K Fenotipagem do paciente: R2R2, K-k+ Genotipagem do paciente: RHD+, RHCE cc Ee , K2K2 Genotipagem complementar: VS+, Cys16 Concluso: e+f (variante): paciente R2r

    37. Considerando a importncia do antgeno Rhe na medicina transfusional e a associao destas duas variantes com o alelo RH ce em africanos, estudamos a sua ocorrncia em 58 pacientes falciformes que apresentavam o alelo RH ce. A ocorrncia simultnea das mutaes 48C (Cys16) e 733G (VS) foi observada em 50 pacientes demonstrando que ambas mutaes so freqentes em descendentes de africanos com o alelo RH ce. Estas mutaes foram encontradas em heterozigoze sugerindo que estes pacientes apresentavam a mutao 48C em um alelo e a mutao 733G em outro, o que teoricamente levaria a uma fraca expresso do antgeno Rhe nas hemcias. De fato, quando foi realizada a fenotipagem do antgeno Rhe nas hemcias de 10 destes pacientes, empregando cinco anti-soros monoclonais de procedncias diferentes, verificou-se que trs dos anti-soros utilizados no as aglutinaram, o que demonstra que a expresso do antgeno Rhe encontrava-se enfraquecida. Se considerarmos que qualquer um dos 3 anti-soros monoclonais por ns utilizados, no detectaram o antgeno Rhe, podem ser empregados na rotina de fenotipagem, estes pacientes poderiam ter sido classificados erroneamente como Rhe-negativo. Este resultado levaria a uma diminuio considervel na disponibilidade de sangue para estes indivduos, uma vez que o fentipo Rhe-negativo ocorre na frequncia de 1/50 em nossa populao. At o momento, no foi detectado anticorpo anti-e em pacientes que apresentam estas variantes. Considerando a importncia do antgeno Rhe na medicina transfusional e a associao destas duas variantes com o alelo RH ce em africanos, estudamos a sua ocorrncia em 58 pacientes falciformes que apresentavam o alelo RH ce. A ocorrncia simultnea das mutaes 48C (Cys16) e 733G (VS) foi observada em 50 pacientes demonstrando que ambas mutaes so freqentes em descendentes de africanos com o alelo RH ce. Estas mutaes foram encontradas em heterozigoze sugerindo que estes pacientes apresentavam a mutao 48C em um alelo e a mutao 733G em outro, o que teoricamente levaria a uma fraca expresso do antgeno Rhe nas hemcias. De fato, quando foi realizada a fenotipagem do antgeno Rhe nas hemcias de 10 destes pacientes, empregando cinco anti-soros monoclonais de procedncias diferentes, verificou-se que trs dos anti-soros utilizados no as aglutinaram, o que demonstra que a expresso do antgeno Rhe encontrava-se enfraquecida. Se considerarmos que qualquer um dos 3 anti-soros monoclonais por ns utilizados, no detectaram o antgeno Rhe, podem ser empregados na rotina de fenotipagem, estes pacientes poderiam ter sido classificados erroneamente como Rhe-negativo. Este resultado levaria a uma diminuio considervel na disponibilidade de sangue para estes indivduos, uma vez que o fentipo Rhe-negativo ocorre na frequncia de 1/50 em nossa populao. At o momento, no foi detectado anticorpo anti-e em pacientes que apresentam estas variantes.

    38. Caso clnico 8: Paciente talassmico aloimunizado com anti-c, anti-K, anti-Jka e outro aloac? Recebendo sangue fentipo compatvel Fenotipagem do paciente: R0r, K-k+, Fy(a+b-), Jk(a-b+), M+N+S+s+ Genotipagem do paciente: RHD+ RHCE cc ee, K2K2, FY A/FY A, JK B/JK B, MS/Ns

    39. Caso clnico 8: Anlise molecular complementar: DO A/DO A Anlise sorolgica complementar adsoro com hemcias R0r, K-, Fy(b-), Jk(a-), Do(b+) /eluio): anti-Dob Concluso: Paciente portador de anti-c, -K, -Jka, Dob

    40. Identificao de anticorpos anti-Do Possibilidade de genotipar os doadores e selecionar hemcias antgeno-negativas Maior aproveitamento transfusional

    41. Caso clnico 9: Gestante aloimunizada (200 semana) Anticorpo identificado: Anti-D (ttulo: 512) Fentipo da paciente: rr

    42. Zigozidade paterna Genotipagem RHD fetal

    43. Caso clnico 10: Gestante aloimunizada (120 semana) Anticorpo identificado: Anti-D (ttulo: 512) Fentipo da paciente: rr

    44. Zigozidade paterna Genotipagem RHD fetal

    45. Situaes em que gentipo e fentipo podem no corresponder Transfuses crnicas/macias Alterao no gene afetando: transcrio (Fyb-); splicing (S-s-); introduo de stop codon (Fy(a-b-), Rhnull), ou mutao que afeta a estabilidade da proteina na membrana da clula (Fyx) Crossing overs e outros rearranjos gnicos (RHD/RHCE) Alterao em outro gene que est associado com a expresso do gene : RHAG ?Rhnull

    46. Implementao da genotipagem para uso clnico Amostras de sangue fenotipadas devem ser analisadas por PCR em estudo cego para avaliao do mtodo O nmero de amostras usadas na validao de um teste deve incluir o mximo de variantes genticas presentes na populao para a qual o teste vai ser utilizado Populao Europeia Vs Populao Brasileira Revalidao do teste com novas variantes Participao em testes de proficincia

    47. Gentica molecular dos sistemas eritrocitrios na populao brasileira Melhoria da qualidade e exatido dos resultados imunohematolgicos Determinao de novas variantes allicas no descritas em outras populaes (DIA/166A, FY145, Rhnull) Identificao de variantes allicas de origem Africana (GATA, RHD?, RHD-CE-Ds, VS, DIIIa, DAR) Elaborao de protocolos de genotipagem eficientes One particular area where molecular genotyping can have value in the clinical setting is to identify a fetus at risk from alloantibodies to blood groups and platelet antigens. A second area of focus in the clinical laboratory is in the resolution of clinical cases where hemagglutination assays can not provide conclusisve results, for example in multi-transfused patients as an aid in the antibody identification process. A third area of clinical utility is in typing blood donors with unclear phenotype.One particular area where molecular genotyping can have value in the clinical setting is to identify a fetus at risk from alloantibodies to blood groups and platelet antigens. A second area of focus in the clinical laboratory is in the resolution of clinical cases where hemagglutination assays can not provide conclusisve results, for example in multi-transfused patients as an aid in the antibody identification process. A third area of clinical utility is in typing blood donors with unclear phenotype.

    48. Genotipagem de grupos sanguneos na clnica requer: Conhecimento em grupos sanguneos Experincia na interpretao das reaes de PCR utilizadas Obteno dos achados sorolgicos e da histria clnica do paciente antes de interpretar os resultados da genotipagem Conhecimento dos genes que codificam os antgenos de GS e suas formas variantes (fentipos e gentipos podem no correlacionar) na populao estudada

    49. A genotipagem de grupos sanguneos uma ferramenta til na medicina transfusional e apresenta gradualmente um nmero crescente de aplicaes. Torna-se poderosa quando associada a hemalutinao Os mtodos moleculares permitem obter um melhor conhecimento da distribuio dos grupos sanguneos e suas bases moleculares na populao brasileira Achados moleculares na populao brasileira ajudam a desenvolver protocolos mais seguros para genotipagem de grupos sanguneos em nossos laboratrios

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