Dr n. med. Marcin Kosmalski

1. Cele i zadania farmakologii klinicznej.Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii. Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania genetyczne terapii. Dr n. med. Marcin Kosmalski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.

2. Plan wykładu Farmakologia Kliniczna • wiele definicji na wstępie • farmakolog kliniczny – kto to taki ? • cele i zadania tego przedmiotu • czy farmakologia jest nam potrzebna ? Farmakokinetyka • potrzebna gałąź medycyny • losy leku w organizmie • podstawowe pojęcia Farmakogenetyka

3. Definicje Farmakologia: nauka o środkach leczniczych (lekach) oraz ich wpływie na organizm pharmakon – lek/trucizna + logos - nauka Lek:środek leczniczy, któremu nadano odpowiednią postać i który stosuje się w zapobieganiu, rozpoznawaniu bądź leczeniu chorób ludzi i zwierząt pochodzenie roślinne, tkanki i narządy zwierzęce, preparaty galenowe Farmakoterapia:nauka o zastosowaniu terapeutycznym leków Farmakologia kliniczna:nauka o metodach badania i działania leków na człowieka zdrowego i chorego i ich praktycznym zastosowaniu farmakogenetyka, farmakologia rozwojowa, pediatryczna, geriatryczna, chronofarmakologia, patofarmakologia receptura, toksykologia

4. Farmakolog kliniczny Jest to medycznie wykwalifikowany praktyk, który uczy, prowadzi badania kliniczne, politykę ramową, a także udziela informacji i porad na temat działania oraz właściwego stosowania leków u ludzi i wprowadzania tej wiedzy do praktyki klinicznej.

5. Farmakologia kliniczna Druga połowa XX wieku • farmakologia doświadczalna i inne… • 1952 Gold Eksplozja leków (Modell) • co rok około 60 nowych leków Patologia polekowa • talidomid Skuteczność stosowanych leków • patientsnoncompliance • cliniciansnoncompliance

6. Działy farmakologii klinicznej Farmakokinetyka kliniczna Terapia monitorowana Interakcje leków Farmakogenetyka Farmakologia kliniczna niektórych grup wiekowych Farmakologia kliniczna leków stosowanych w poszczególnych jednostkach chorobowych Farmakologia społeczna Farmakoekonomika Farmakoepidemiologia

7. Cele farmakologii klinicznej Dążenie do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego Poprawa opieki nad pacjentem (farmakoterapia indywidualizowana) (maksymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa) Praca badawcza (badania kliniczne) Dydaktyka (studenci i lekarze) Praca usługowa - informacje o lekach - planowanie badań - poradnictwo - analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki

8. Cele i zadania farmakologii klinicznej poprawianie opieki nad pacjentem przez stosowanie bardziej bezpiecznych i skutecznych leków rozszerzanie wiedzy o działaniu leków i ich właściwym stosowaniu u chorych na podstawie prowadzonych badań naukowych dydaktyka świadczenie usług w klinikach( analizy z zakresu farmakokinetyki, farmakodynamiki, dostarczanie informacji o leku, poradnictwo dotyczące planowania badań nad lekiem, w dziedzinie farmakoterapii.

9. Farmakokinetyka a farmakodynamika Farmakodynamika:nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku oraz o mechanizmach działania leku Farmakokinetyka: nauka o losach leku w organizmie, czyli o zmianach stężenia leku we krwi i tkankach organizmu jako wypadkowej wchłaniania, dystrybucji, przenikania do tkanek, metabolizmu i wydalania Farmakokinetyka kliniczna: dyscyplina nauk mająca na celu wykorzystanie farmakokinetyki do bezpiecznego i skutecznego kierowania leczeniem indywidualnego pacjenta

10. Zdania farmakokinetyki klinicznej ustalenie schematu dawkowania (dobór dawki leku, sposobu podawania, przedziału czasu między podaniem kolejnych dawek) dla indywidualnego pacjenta na podstawie danych farmakokinetycznych modyfikacja ustalonego schematu dawkowania, w razie potrzeby, oparta na badaniu stężenia stosowanego leku w płynach organizmu konsultacja farmakokinetyczna, pomagająca w ustaleniu przyczyny braku skuteczności leku lub wystąpienia objawów niepożądanych

11. Zdania farmakokinetyki klinicznej Farmakoterapia indywidualizowana: odmienności fizjologiczne (stan fizyczny pacjenta, wiek, płeć, genotyp, ciąża, sposób odżywiania się…) odmienności patologiczne (rodzaj choroby) interakcje leków

12. Farmakokinetyka – losy leku w organizmie Uwalnianie z postaci leku (liberation) Wchłanianie (absorption) Dystrybucja (dystribution) Metabolizm, biotransformacja (metabolism, biotransformation) Wydalanie (excretion) LADME

13. Uwalnianie Rozpad postaci, w której lek został wprowadzony (np. tabletki, kapsułki lub drażetki), uwolnienie jego cząsteczek i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych Etapy: Rozpad postaci leku Rozpuszczenie substancji leczniczej Dyfuzja leku do miejsca wchłaniania Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych Dostępność farmaceutyczna leku

14. Rozpad postaci leku im mniejsze elementy tym lepiej rozpuszczalne i lepiej wchłanialne proces zależy od czynników farmakotechnicznych (technologia produkcji leków) stopień rozpadalności wpływa na szybkość rozpuszczania różnice pomiędzy firmami

15. Wchłanianie Definicja: Procesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego Drogi wchłaniania leków: skóra, płuca, błony śluzowe (jama ustna, żołądek, jelita, odbytnica, oskrzela, drogi rodne, drogi moczowe), tkanka podskórna i mięśniowa Drogi podawania leków: doustna, dożylna, podskórna, domięśniowa, wziewna doodbytnicza (stopień wchłaniania ograniczony, duże różnice międzyosobnicze wchłaniania, częściowe ominięcie efektu pierwszego przejścia) donosowa (uwaga na działanie ogólne) podjęzykowa (łatwość wchłaniania przy dobrym ukrwieniu, niewielka powierzchnia) na skórę (uwaga na większy stopień wchłaniania u niemowląt i osób starszych) do worka spojówkowego (uwaga na działanie ogólne)

16. Wchłanianie Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym TKANKI I NARZĄDY żyła wrotna EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA żyły wątrobowe

17. Wchłanianie Czynniki warunkujące wybór drogi podania leku: - właściwości fizykochemiczne leku - oczekiwany początek działania leku - docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta - wiek pacjenta

18. Wchłanianie Przyczyny ograniczenia i opóźnienia wchłaniania leku: • adsorpcja leku - pektyny • kompleksowanie– tetracykliny i jony wapniowe z mleka • wytrącanie leku – neuroleptykifanotiazynowe • wiązanie z białkiem pokarmowym – sulfonamidy, glikozydy nasercowe • konkurencja składników pokarmowych z lekiem – aminokwasy i L-Dopa • zmiana pH treści pokarmowej Na czczo

19. First pass effect- intensywność metabolizowania leku w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie Drogi podania: doustna do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej doodbytnicza (częściowo) Efekt pierwszego przejścia

20. Przykłady leków, które charakteryzują efekt pierwszego przejścia: acebutolol, propranolol, metoprolol, labetalol nifedypina, werapamil, diltiazem, nifedypina nitrogliceryna kwas acetylosalicylowy, paracetamol petydyna, morfina, nalokson lidokaina cyklosporyna chlorpormazyna metoklopramid hydrokortyzon alprenolol, amitryptylina, chlormetiazol, doksepina, dwuazotanizosorbidu, fenacetyna, fluorouracyl, hydralazyna, imipramina, izoprenalina, metylfenidat, nortryptylina, pentazocyna, prazosyna, propoksyfen, salicylamid Efekt pierwszego przejścia

21. Transport leków przez błony biologiczne • dyfuzja bierna (najwięcej leków, stała dyfuzji, stała dysocjacji) • transport przez tworzenie par jonowych • transport konwekcyjny (przenikanie przez pory) • transport przenośnikowy (aktywny i ułatwiony) • pinocytoza

22. Dostępność biologiczna (F)(biodostępność) Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi Dla leków niewchłaniających się z miejsca podania lub wychwytywanych przed dotarciem do krążenia ogólnego wartość tego ułamka jest zbliżona do zera

23. Parametry określające dostępność biologiczną • droga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%) • właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze) • stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby) • efekt pierwszego przejścia • interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania

24. Parametry określające dostępność biologiczną • Wielkość powierzchni pod krzywą zmiany stężenia leku we krwi (AUC – area under thecurve) • Maksymalne stężenie leku we krwi (C maks) • Czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (t maks)

25. Oceniane parametry farmakokinetyczne AUC (Area under theCurve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu Cmax Stężenie leku w osoczu Cmax- stężenie maksymalne T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego AUC T- Cmax Czas ~

26. Oceniane parametry farmakokinetyczne Stężenie leku w osoczu MTC Cmax zakres stężeń terapeutycznych MEC MTC – Minimal Toxic Concentration (minimalne stężenie toksyczne) MEC – Minimal Effective Concentration (minimalne stężenie terapeutyczne) Czas ~

27. Bezwzględna porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo EBA = Względna porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej EBA = EBA - Extend of Bioavailability Dostępność biologiczna D iv. x AUC po. D po. x AUC iv. Ds x AUCb Db x AUCs s– preparat standardowy b– preparat badany

28. Ocena biorównoważności AUC preparatu badanego / AUC preparatu referencyjnegozakres wartościprawidłowych → 80-120% Cmax Stężenie leku w osoczu Cmax T - C max Czas ~ T - C max

29. Dystrybucja Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu Czynniki warunkujące dystrybucję: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy (pojęcie kompartmentu) szybkość transportu przez błony biologiczne różnice pH między osoczem a tkanką czynniki związane z lekiem (wielkość cząsteczek, stopień wiązania z białkami osocza i tkanek, rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne)

30. Kompartment Definicja kompartmentu: jest to kinetycznie jednolity obszar zespołu tkanek lub narządów, w których lek lub jego metabolit jest rozmieszczony w sposób jednorodny i w których procesy farmakokinetyczne są funkcją stężenia leku lub jego metabolitów Modele kompartmentowe: są to układy (obszary ) organizmu oddzielone od siebie błonami, przez które leki i jego metabolity przechodzą z określoną szybkością

31. Modele farmakokinetyczne Model jednokompartmentowy najprostszy lek niezwłocznie po podaniu zostaje równomiernie rozmieszczony w dostępnej przestrzeni dystrybucji Model dwukompartmentowy rozmieszczanie leku do przestrzeni dystrybucyjnych zachodzi z różną prędkością Model wielokompartmentowy

32. Kompartment centralny osocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione (wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego) Kompartment obwodowy (tkankowy) tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione (tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna) Kompartment

33. Objętość dystrybucji (Vd) Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której lek w stanie stacjonarnym miałby podobne stężenie jak we krwi Objętość organizmu do której dociera lek Vdbezwzględna - wyrażana w litrach Vdwzględna – wyrażana w litrach/kilogram

34. Objętość dystrybucji (Vd) Vd = A – ilość leku w organizmie (mg) C – stężenie leku we krwi (mg/l) A C

35. Objętość dystrybucji (Vd)znaczenie praktyczne Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi Vd = 10-20l -przenikanie leku do płynu pozakomórkowego (ECF) Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynu wewnątrzkomórkowego (ICF) Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach

36. Dlaczego ??? • krew stanowiąca około 4,3% masy ciała (3-5 l) • płyn pozakomórkowy około 23% masy ciała ( 10-20l) • płyn zewnątrzkomorkowy około 34% masy ciała (25-30l)

37. Objętość dystrybucji (Vd) wykorzystanie praktyczne Obliczanie dawki nasycającej Ld = Ld – Loadingdose Ct – stężenie terapeutyczne BW – masa ciała w kg F – dostępność biologiczna Vd x Ct x BW F

38. Wiązanie leku z białkami • Odwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko • Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80%

39. Wiązanie leku z białkami Lek związany z białkami: • jest nieaktywny farmakologicznie • nie może przechodzić przez błony biologiczne • nie ulega metabolizmowi • nie może się wydalać Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje: • wzrostem siły działania leku • skróceniem czasu działania leku

40. Wiązanie leku z białkami Czynniki warunkujące stopień wiązania z białkami: • stężenie leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu) • powinowactwo leku do miejsc wiążących • stężenie białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...) • obecność substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony) • pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)

41. Wiązanie leku z białkami Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami: • Pochodne kumaryny • Fenylobutazon • Salicylany • Sulfonamidy • Penicyliny

42. Metabolizm Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu Procesy te zachodzą głównie z udziałem różnych układów enzymatycznych zawartych w wątrobie, przewodzie pokarmowym, płucach, nerkach, w obrębie skóry i innych tkankach

43. Metabolizm Procesy I fazy: - Utlenianie (przy udziale cytochromu P-450) - Redukcja - Hydroliza Procesy II fazy: - Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i glicyną - Acetylacja - Alkilacja

44. Metabolizm Procesy I fazy prowadzą do: - inaktywacji leku macierzystego - aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci (enalapril) - powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie (imipramina) - powstania metabolitu toksycznego (paracetamol) Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie

45. Czynniki wpływające na metabolizm Wiek pacjenta: - Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny - Małe dzieci – przyspieszony metabolizm - Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów mikrosomalnych Płeć(mężczyźni metabolizują szybciej) Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby) Interakcje lekowe Czynniki genetyczne

46. Izoenzymy cytochromu P-450 Najważniejsze:CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4 Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów: - polimorfizm genetyczny - indukcja i inhibicja

47. Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków Indukcja: → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych → wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych → możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

48. Inhibitory Cymetydyna Propranolol Erytromycyna Doustne leki antykoncepcyjne Ciprofloksacyna Sok z grapefruita Induktory Alkohol etylowy Barbiturany Nikotyna Rifampicyna Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450

49. Wydalanie Procesy związane z usuwaniem leku z organizmu przez: nerki(większość leków) z żółcią(makrolidy, glikozydy) ze śliną(fenytoina) z powietrzem wydychanym(alkohol, środki znieczulenia ogólnego) z potem(witamina B1)

50. Wydalanie przez nerki Wydalanie przez nerki obejmuje: • przesączanie kłębuszkowe (brak wpływu rozpuszczalności leków) • wydzielanie kanalikowe (proces czynny) • wchłanianie zwrotne (silne wchłanianie leków lipofilnych)