Isotrétinoïne :ROACCUTANE*

1. Mai 2002 Isotrétinoïne :ROACCUTANE* Pauline HURET Guillemette POITAU

2. Etude de l’isotrétinoïne • Introduction sur l’acné • Historique et développement des rétinoïdes • Synthèse de l’isotrétinoïne • Effets biologiques • Indications thérapeutiques • Pharmacocinétique • Toxicologie • Effets indésirables, précautions d’emploi. • Conclusion.

3. Introduction sur l’acné • Ses différentes formes • Acné vulgaire ou papulo-pustuleuse:

4. Introduction sur l’acné • Acné nodulo-kystique, laissant des cicatrices irréversibles:

5. Introduction sur l’acné • Les acnés chéloïdiennes et conglobata, chroniques et plus fréquentes chez l’homme.

6. Introduction sur l’acné • L’acné nodulaire tardive de la femme, sévissant par poussées prémenstruelles.

7. Introduction sur l’acné • L’acné fulminans, cas le plus sévère, s’accompagnant d’une atteinte générale.

8. Introduction sur l’acné • Etiologies • Localisations dans les régions séborrhéïques du corps.

9. Introduction sur l’acné • Résultats de la conjonction de 3 facteurs principaux: • Une séborrhée androgéno-dépendante excessive • Une hyperkératinisation de l’infundibulum pilo-sébacé avec rétention cornée. • Une inflammation due à la présence de Propionibactérium acnes.

10. Introduction sur l’acné • Les différents aspects cliniques: • Comédons • Papules

11. Introduction sur l’acné • Pustules • Nodules

12. Introduction sur l’acné • Kystes

13. Année Auteur Travail 1909 Stepp Découverte d’un extrait liposoluble de jaune d’œuf essentiel à la vie. 1913 McCollum et Davis Cette même substance est retrouvée dans les graisses animales et les huiles de foie de poissons. 1920 Drumond Appelation vitamine ou rétinol 1928 Découverte de l’activité vitaminique A de la -carotène 1930 Découverte du métabolisme de la -carotène en vitamine A. 1930 Karrer Identification de la structure du -carotène. 1931 Karrer Isolation de la vitamine A pure et détermination de sa structure. 1935 Wald Démonstration de l’importance du rétinal ou vitamine A aldéhide dans la vision. 1946 Van Dorp et Arens Découverte de la vitamine A acide ou acide tout trans rétinoïque et de son rôle dans la croissance. 1947 Isler 1ère synthèse chimique de la vitamine A pure. 1960 Dawling et Wald Démonstration que la vitamine A acide, appelée trétinoïne, est le métabolite le plus actif de la vitamine A. 1967 Zile Identification de l’acide 13-CIS rétinoïque ou isotrétinoïne. 1969 Kligman Utilisation de la trétinoïne en application topique dans l’acné. 1971 Bollag Synthése de l’isotrétinoïne et début des études cliniques. 1979 Peck et Coll Etude clinique qui prouve l’efficacité de l’isotrétinoïne en monothérapie contre l’acné sévère. Histoire des rétinoïdes

14. Structures de la carotène, de la vitamine A et de ses dérivés naturels

15. Développement des rétinoïdes en dermatologie • Points de départ: la vitamine A. • Rôles biologiques Acide rétinoïque Rétinal Rétinol Différentiation et prolifération des tissus épithéliaux. Vision Stimulation de la croissance. Reproduction

16. Développement des rétinoïdes en dermatologie • Rôles en thérapeutiques ? • Correction de l’hypovitaminose A: Antikeratinising factor • Utilisation per os dans l’acné: Toxicité: Syndrome d’hypervitaminose A

17. Développement des rétinoïdes en dermatologie • La vitamine A acide, acide tout trans rétinoïque ou trétinoïne: • Efficacité en application topique, dans le traitement de l’acné dans ses formes bénignes. • Bons résultats en utilisation per os, MAIS: Toxicité: hypervitaminose A ABANDON DE LA VOIE ORALE.

18. Développement des rétinoïdes en dermatologie • Sélection de nouveaux rétinoïdes: • BUT: Trouver des analogues de synthèse de la vitamine A qui auraient à la fois une meilleure efficacité thérapeutique et une meilleure tolérance. • Moyens: Modifications structurales de la vitamine A portant sur: • Le groupement cyclique triméthylcyclohexenyl, • La chaîne polyène, • Le groupement polaire (alcool)

20. Développement des rétinoïdes en dermatologie

21. Développement des rétinoïdes en dermatologie • Screening de ces composés pour une utilisation clinique: • BASE: « Index thérapeutique » • MODELE: Papillome cutané de la souris induit chimiquement. • RESULTAT: l’acide 13 CIS rétinoïque est retenu pour avoir le meilleur index.

22. Développement des rétinoïdes en dermatologie • Essais cliniques sur l’acné avec l’isotrétinoïne • 1971: Bons résultats mais la découverte d’effets tératogénes freine les investigations. • 1979: Etude clinique de Peck: Preuve de l’efficacité et début de l’histoire de l’isotrétinoïne comme médicament.

23. Synthèse de l’isotrétinoïne • Principe: • Stéréoselectivité ? • Elimination réductrice d’un diol par le titane Conservation de la configuration TRANS.

24. Synthèse de l’isotrétinoïne • Hypothése: • Départ d’un structure CIS Conservation de configuration

25. Synthèse de l’isotrétinoïne • Mécanismes • Préparation du diol de configuration CIS de départ:

26. Synthèse de l’isotrétinoïne • Réduction de la triple liaison et protection de l’OH terminal: • Elimination réductrice par le Titane:

27. Synthèse de l’isotrétinoïne • Déprotection et oxydations de l’OH terminal:

28. Effets biologiques • Mécanisme d’ action. • liaison plasmatique à l’ albumine. • Libération au niveau de la membrane cellulaire. • Liaison à un recepteur cytosolique: CRABP, et transport au noyau de la cellule. • Liaison aux récepteurs nucléaires:superfamille des récepteurs nucléaires de type 3.(RAR,RXR). • Production d’ un ARN messager,et activité sur la cellule.

29. Effets biologiques • Blanchiment des lésions et rémission prolongée: • Effet inhibiteur rapide et profond sur la glande sébacée. • Inhibition de l’hyperkératinisation de l’ infundibulum sébacé. • Inhibition de la population bactérienne. • Effet anti-inflammatoire.

30. Pharmacocinétique • Résorption. • Par voie digestive. • Phénomène de premier passage hépatique. • Concentrations plasmatiques chez l’homme. • Après prise orale d’une dose unique. • Pic plasmatique:2 à 4 heures. • Variations inter-individuelles. • T1/2= 10 à 20 h.

31. Pharmacocinétique • Distribution,Métabolisme. • Liaison à une lipoprotéine. • Principal métabolite: • Acide 4-oxo-13-cis-rétinoïque (4-oxo-isotrétinoïne). • Elimination. • Par voie biliaire.

32. Indications de l’isotrétinoïne • AMM de Roaccutane*: • Acnés nodulaires et/ou kystiques. • Acnés conglobata. • Acnés résistantes à tous les traitements locaux et systémiques. • Autres utilisations: • Acnés papulo pustuleuses rebelles. • Acnés fulminans. • Folliculites. • Acnés du post partum • Acnés iatrogéniques • Acnés inversa ?

33. Indications de l’isotrétinoïne • Remarque: • Propriétés anti-néoplasiques • Essais en cours quant à son efficacité dans certains cancers • Espoirs…

34. Toxicologie • Manifestations d’hypervitaminose A. • Phase aigüe. • Nausées,vomissements,desquamation. • Phase chronique. • Troubles de la croissance, perte de poids, sécheresse cutanée, fractures, lésions hépatiques.

35. Toxicologie • Toxicité aigüe. • DL-50(mg/kg) de l’ isotrétinoïne. • Souris: per os: 3389. i.p:904. • Rat: per os:>4000. i.p:901. • Lapin: per os:1960. • Décès:par dépression respiratoire. • Chez les survivants: malaise,faiblesse musculaire.

36. Toxicologie • Toxicité chronique. • Souris: toxicité réduite • Rat : 10 à 25 mg/kg: bonne tolérance. >50 mg/kg :signes de toxicité. • Chien : 3 mg/kg :bonne tolérance. 20 mg/kg: hémorragies intestinales, légère élévation des transaminases, diminution de la spermatogenèse.

37. Toxicologie • Tératogenèse. • Chez l’ homme: • Risque accru d’ avortement spontané. • Syndrome malformatif spécifique: • Malformations du SNC. • Malformations cranio-faciales. • Malformations cardiovasculaires. • Malformations du thymus. • Malformations du squelette, des membres. • Atteintes fonctionnelles. • Mécanisme: • Modification de la migration et de la différenciation cellulaire.

38. Effets indésirables • Isotrétinoïne et muscle • Myalgies CI chez les sportifs de hauts niveaux. • Elévation des CPK Dosage si activité sportive • Tendinites des tendons d’ achille

39. Effets indésirables • Isotrétinoïne et effets cutanéo-muqueux • Photosensibilité. non phototoxique aux doses usuelles. • Sécheresse cutanéo-muqueuse. • chéilite, sécheresse buccale. • sécheresse oculaire. • Sécheresse nasale. • Xérose cutanée, dermite faciale.

40. Effets indésirables • Isotrétinoïne et effets cutanéo-muqueux. • Sensibilité accrue aux Staphylocoques. • Muqueuse nasale. • Muqueuseoculaire. • Peau et cuir chevelu. • Poussées inflammatoires de l’ acné. Facteurs de risque:-caractère rétentionnel de l’acné. -dose quotidienne: 1mg/kg/j.

41. Effets indésirables • Isotrétinoïne et tissu hépatique. • Elévation des transaminases sériques.(faible hépatotoxicité) • Isotrétinoïne et tube digestif. • Colites. Rares effets secondaires gastro-intestinaux. • Isotrétinoïne et tissus endocriniens • Désequilibre du métabolisme glucidique Diabéte

42. Effets indésirables • Isotrétinoïne et tissus sensoriels. • Effets secondaires oculaires. • Atteinte cornéenne. • Kératites. • Opacités cornéennes. • Altérations rétiniennes. • Baisse de la vision nocturne. • Atteinte du nerf optique. • Hypertension intracrânienne. • Névrite optique.

43. Effets indésirables • Isotrétinoïne et tissus sensoriels. • Baisse de l’audition. • Isotrétinoïne et système nerveux. • Troubles de l’humeur. • Apparition de troubles dépressifs. • Epilepsie. • Survenue d’une crise comitiale.

44. Précautions d’emploi • Isotrétinoïne et méthodes contraceptives. • Contraception. • Obligation légale. • Deux types de contraception: • Pilule estroprogestative. • Stérilet. • (Microprogestatifs+contaception locale).

45. Intéractions médicamenteuses

46. Précautions d’emploi • Isotrétinoïne et méthodes contraceptives. • Durée de la contraception • Mesures contraceptives pré-thérapeutiques. • Au minimum 1 mois avant le début du traitement. • Mesures contraceptives pendant le traitement. • Pas d’oubli+ Négativité du test de grossesse sérique. • Mesures contraceptives post-thérapeutiques. • 1 mois après+ négativité du test de grossesse sérique.

47. Précautions d’emploi • Isotrétinoïne et cicatrisation. • Fragilité cutanée. • Ralentissement de la cicatrisation des épithéliums. • Précautions en cas d’ intervention cutanée musculaire ou osseuse.

48. Précautions d’emploi • Acné prépubère: • Acné infantile. • Recherche d’ une pathologie endocrinienne. • Traitement exceptionnel après évaluation du rapport bénéfice-risque.

49. Conclusion