Angeli Paolo Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Padova

1. Trattamento del sanguinamento da varici Angeli Paolo Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Padova Treviso 8 Giugno 2009

2. RILEVANZA DEL SANGUINAMENTO DA VARICI • Il sanguinamento acuto da rottura di varici esofageeo gastriche è un evento grave. • Nonostante i progressi diagnostici e terapeutici,il sanguinamento acuto da varici comporta ancora oggi un rischio di mortalità a 6 settimane del 15-30%. • Le cause di morte più frequenti sono il mancato arresto del sanguinamento o il risanguinamento precoce, le infezioni, e l’insufficienza renale.

3. COSA FARE PER IL PAZIENTE CIRROTICOCHE GIUNGE AL PS CON SANGUINAMENTO ACUTO DA VARICI • Ottenere due accessi venosi di calibro adeguato (eventualmente anche un accesso centrale) • Mantenere una saturazione di O2≥95%(eventuale intubazione tracheale) • Stabilizzare l’emodinamica sistemica • Arrestare il sanguinamento • Compensare la anemizzazione con cautela • Prevenire le infezioni • Prevenire il risanguinamento precoce

4. TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA • Farmaci vasoattivi • Trasfusioni • Profilassi antibiotica • Terapia endoscopica • Combinazione di terapie

5. VASOACTIVE DRUGS VS EMERGENCY SCLEROTHERAPY A COCHRANE META-ANALYSIS D’Amico G et al Gastroenterology 2003;124:1277-91)

6. CONCLUSIONS: • Pharmacological therapy cause fewer side-effects. • Available evidence supports vasoactive drugs (vasopressin, terlipressin, somatostatine or octreotide) as the first-line treatment of variceal bleeding in cirrhosis, with control bleeding in 83% of patients.

7. METAANALISI DI CONFRONTO TRA FARMACI VASOATTIVI E PLACEBO

8. CHE FARMACO PREFERIRE?RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV • La vasopressina è il farmaco vasocostrittore del circolosplancnico più potente, ma è gravata da importanti effetticollaterali. • La terlipressina, un analogo sintetico della vasopressina conattività biologica prolungata e meno effetti collaterali, è efficacenel controllare il sanguinamento e riduce il rischio di morte(D’Amico et al Sem Liver Dis 1999). • Somatostatina, octreotide, e vapreotide hanno un effetto vasocostrittore splancnico, con minori effetti collaterali della terlipressina. Tuttavia, per questi composti c’è una minoreevidenza di efficacia (Corley et al. Gastroenterology 2001).

9. MULTICENTER RCT COMPARING DIFFERENT SCHEDULES OF SOMATOSTATIN IN THE TREATMENT OF ACUTE VARICEAL BLEEDING P = 0.04 9 0 8 0 % events 7 0 6 0 P = 0.02 5 0 NS 250 ug/hr; n=47 4 0 500 ug/hr; n=28 3 0 2 0 1 0 0 B l e e d i n g e a r l y 6 - w e e k c o n t r o l r e b l e e d i n g m o r t a l i t y Moitinho E et al. J Hepatology 2001;35: 712-718

10. L’esito conflittuale di queste meta-analisi fasì che la scelta del farmaco vasoattivo possa ricadere sia sulla terlipressina che sulla somatostatina.Pertanto tale scelta è guidata soprattutto dalla valutazione del rischio di complicanze o dalla disponibilità.

11. EARLY ADMINISTRATION OF TERLIPRESSIN +GLYCERYL-TRINITRATE TO CONTROL UPPER GASTROINTESTINAL BLEEDING IN CIRRHOTIC PATIENTS 1 0 0 terlipressin 9 0 P = 0.039 8 0 placebo 7 0 6 0 P = 0.035 P = 0.06 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 e a r l y b l e e d i n g 1 5 - d a y 4 2 - d a y c o n t r o l m o r t a l i t y m o r t a l i t y Levacher S et al. Lancet 1995;346:865-868

12. TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV • Nel sospetto di una emorragia da varici, la terapia con farmaci vasoattivi dovrebbe essere iniziata appena possibile, prima dell’endoscopiadiagnostica (1b, A), • La terapia con farmaci vasoattivi (terlipressina, somatostatina, vapreotide, octreotide) nei pazienti che sanguinano per rottura di varici esofageeva mantenuta per 2-5 giorni (1a; A)

13. TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA • Farmaci vasoattivi • Trasfusioni • Profilassi antibiotica • Terapia endoscopica • Combinazione di terapie

14. MODERATE BLOOD TRANSFUSIONIMPROVES SURVIVAL IN A RAT MODEL OF PORTAL HYPERTENSIVE-RELATED BLEED Percent Surviving 100 80 * # 60 50 % 40 0 % * p<0.05 vs. 100% #p<0.05 vs. 0% 20 100 % minutes 10 20 30 40 % replacement of the expected loss with blood:saline (50:50 vol) Castañeda B et al., Hepatology 2001;33:821-825

15. TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV • Il ripristino della volemia deve essere cauto e conservativo, usando plasma expanders per mantenere la stabilità emodinamica ed emazie concentrate per mantenere la concentrazione di Hb approssimativamente a 8 g/dL, tenendo inconto anche altri fattori come le co-morbidità, l’età, lo stato emodinamico e la presenza di segni clinici di emorragia persistente. (5;D)

16. TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA • Farmaci vasoattivi • Trasfusioni • Profilassi antibiotica • Terapia endoscopica • Combinazione di terapie

17. PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI • I pazienti cirrotici presentano un rischio diinfezione molto elevato; • L’emorragia aumenta il rischio di sepsi; • Lo shock emorragico aumenta la traslocazione batterica, che può causare batteriemia e conseguente infezione; • L’infezione aumenta il rischio di risanguinamentoe di morte(Bernard et al, Gastroenterology 1995).

18. Infections in cirrhosis EFFECT OF BACTERIAL INFECTIONSON THROMBELESTOGRAPHY IN CIRRHOSIS Maximal amplitude (mm) P < 0.001 P. Montalto et al. J. Hepatol. 2002 ; 37 : 463-470.

19. PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF BACTERIAL INFECTION IN BLEEDING CIRRHOTIC PATIENTS % 7 5 6 5 P < 0.01 P < 0.01 5 5 4 5 with infection 3 5 without infection 2 5 1 5 5 - 5 rebleeding mortality Bernard B et al. Gastroenterology 1995;108:1828-1834

20. META-ANALYSIS OF THE EFFECT OFANTIBIOTIC PROPHYLAXIS ON GI BLEEDING OUTCOME IN CIRRHOSIS Rimola Soriano Blaise Pauwels Hsieh 32% 9.1% OVERALL -0.2 -0.1 0.1 -0.0 -0.2 -0.3 -0.4 0.2 -0.0 -0.4 -0.6 -0.8 Risk difference Risk difference Mortality Bacterial infection development Bernard B et al. Hepatology 1999;29:1655-61

21. Probabilità di risanguinamento e terapia antibiotica(Hou M-CHEPATOLOGY 2004;39:746–753)

22. (%) 100 75 50 25 0 within 0-48 hr within 7-10 days Infections in cirrhosis PREVALENCE OF BACTERIAL INFECTIONSIN CIRRHOTIC PATIENTS WITHGASTROINTESTINAL BLEEDING B. Bernard et al. Hepatology 1999 ; 29 : 1655-1661.

23. CEFTRIAXONE VS NORFLOXACIN IN PATIENTS WITH VARICEAL BLEEDING Fernandez J et al. Gastroenterology 2006;131:1049-56.

24. TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE PRECOCIRACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV • Nei pazienti con emorragia da varici, la profilassi antibiotica è parte integrante della terapia e deve essere iniziata al momento dell’arrivo del paziente in ospedale (1a; A)

25. TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSAACUTA • Farmaci vasoattivi • Trasfusioni • Profilassi antibiotica • Terapia endoscopica • Combinazione di terapie

26. INTERVENTI ENDOSCOPICI • La terapia endoscopica contempla la possibilitàdi impiegare la sclerosi delle varici tramite iniezione intravaricosa o perivaricosa di polidocanolo, oppure la legatura elastica delle singole varici. • Nel caso di sanguinamento da varici gastricheè consigliato l’impiego di bucrilato.

27. META-ANALYSIS OF RCTs FOR THE THERAPY OF ACUTE VARICEAL HAEMORRHAGE: SCLEROTHERAPY (ES) VS BANDING (EBL) (Cumulative rates, 9 trials,1992-1996; 288 patients) A.R.R. = Absolute Risk Reduction N.N.T. = Number needed to be treated de Franchis R et al. Sem Liver Dis 1999;19:439-455

28. TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV • La terapia endoscopica è raccomandata pertutti i pazienti che presentano emorragia digestiva superiore causata da varici esofagee (1a; A) • La legatura è la terapia endoscopicaraccomandata per l’emorragia varicosa acuta, • La scleroterapia può essere usata in acuto sela legatura è tecnicamente difficile (1b; A)

29. TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA • Farmaci vasoattivi • Trasfusioni • Profilassi antibiotica • Terapia endoscopica • Combinazione di terapie

30. META-ANALYSIS of COMBINEDPHARMACOLOGICAL + ENDOSCOPIC TREATMENTS (A) vs ENDOSCOPIC TREATMENTS ALONE (B)(10 TRIALS, 1995-2001; 1273 PATIENTS) B better A better 24 h bleeding control 5 trials, 643 patients 5 days bleeding control 10 trials, 1273 patients 5 days mortality 7 trials, 843 patients 42 days mortality 6 trials, 1085 patients -0.20 -0.10 0.0 +0.10 Pooled rate difference Banares et al Hepatology 2002;305:609-15)

31. LA SOMMINISTRAZIONE PRECOCE DI SOMATOSTATINA AUMENTA L’EFFICACIA DELLA SCLEROTERAPIA NEGLI EPISODI DI SANGUINAMENTO ACUTO DA VARICI SOM 80% PLAC 60% 40% 20% 0% Actve bleeding Difficulty Failures A Difficulty Failures Actve bleeding Avgerinos et al. Lancet 1997;350:1495-99

32. TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV • L’uso migliore dei trattamenti endoscopici è in associazione con la terapia farmacologica, chepreferibilmente va iniziata prima della endoscopia (1a; A).

33. SANGUINAMENTI REFRATTARI: TERAPIA DI SALVATAGGIO • Il 10-20% dei sanguinamenti non riesce adessere controllato dal trattamento combinato endoscopico e farmacologico. • Uno shunt chirurgico (nei Child A) o una TIPSsono raccomandati in questi casi. • Il tamponamento con sondino di Sendstaken-Blakemore è molto efficace nell’arrestareil sanguinamento, ma è gravato da severe complicanze. Pertanto va utilizzato per max 24 ore, come ponte ai trattamenti derivativi.

34. TIPS PLACEMENT FOR VARICEAL BLEEDINGIN PATIENTS WITH HVPG >20 MMHG (* P<0.05) Monescillo et al HEPATOLOGY 2004;40:793–80

35. ALGORITMO TERAPEUTICO PERL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA Terapia intensiva (prevenire ab ingestis, accesso venoso centrale e periferico, emogasanalisi, ossipulsimetria, trasfusioni – Ht 24%), farmaci vasoattivi + trasfusioni profilassi antibiotica Anamnesi, esame obiettivo, esami ematochimici, colture Sanguinamento Endoscopia Eseguire LEV o scleroterapia. Continuare farmaci vasoattivi per 2-5 gg Emorragia varicosa Emorragia non varicosa Successo Trattare secondo causa fallimento Profilassi risanguinamento TIPS o PCA

36. EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FATTORE VII RICOMBINANTE NEI PAZIENTI CIRROTICI CON EMORRAGIA DIGESTIVA J. Bosch et al GASTROENTEROLOGY 2004;127: : 1123-1130.

37. EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FATTORE VII RICOMBINANTE NEI PAZIENTI CIRROTICI CON EMORRAGIA DIGESTIVA J. Bosch et al HEPATOLOGY 2008 47: : 1604-1614.

38. Infections in cirrhosis CAUSE OF INCREASED PLASMA FIBRINOLYSIS IN CIRRHOSIS: DEFICIENCY OF THROMBIN ACTIVABLE FIBRINOLYSIS INHIBITOR (TAFI) TAFI antigen (%) P < 0.001 M. Colucci et al. Hepatology. 2003 ; 38 : 230-237.

39. VARIAZIONI CIRCADIANE DELLA FIBRINOLISI NELLA CIRROSI F. Piscaglia HEPATOLOGY 2000 31: : 349-357.