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Langzeittherapie des Herzinfarktes

Langzeittherapie des Herzinfarktes. Neubewertung der adrenergen Blockade. Herzinfarkt (AMI). AMI als wichtige (evtl. entscheidende) Stufe des kardiovaskulären (neurohumoralen) Kontinuums Trotz Reperfusion und anderer präventiver Maßnahmen ist die Sterblichkeit nach AMI nach wie vor hoch

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Langzeittherapie des Herzinfarktes

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Presentation Transcript

  1. Langzeittherapie des Herzinfarktes Neubewertung der adrenergen Blockade

  2. Herzinfarkt (AMI) • AMI als wichtige (evtl. entscheidende) Stufe des kardiovaskulären (neurohumoralen) Kontinuums • Trotz Reperfusion und anderer präventiver Maßnahmen ist die Sterblichkeit nach AMI nach wie vor hoch • 30-Tage-Mortalität 15-20 % • 5-10 % Sterblichkeit während des ersten Jahres • Im weiteren Verlauf ung. 5 % / Jahr

  3. AKUT: ErhöhteHerzfrequenz Erhöhter peripherer Widerstand Zunehmend unökonomische Herzarbeit Arrhythmien Akutes Herzversagen LANGZEITEFFEKTE: Strukturelle Veränderungen (Remodelling) Hypertrophie, Dilatation, Nekrose, Apoptose, Fibrose... Funktionelle Beeinträchtigungen Veränderter Phänotyp - Syndrom Herzinsuffizienz NEUROENDOKRINE AKTIVIERUNG IM POST-INFARKT GESCHEHEN

  4. Herzinsuffizienz nach akutem MI kumulative HF (%) 30 25 20 15 10 5 0 0 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage Jahre Zeitspanne Kannel et al (1979)

  5. ß-Blocker bei akutem MyokardinfarktHistorisches • Die ß-Blocker-Studien wurden 1967 – 1993 publiziert - die meisten in den 80igern • Keine konsequente Anwendung von • Fibrinolyse • ASS • ACE-Hemmer • Patienten mit Herzinsuffizienz wurden in der Regel ausgeschlossen • Linksventrikelfunktion meist nicht bekannt • Studienpopulationen hatten meist ein niedriges Gesamtrisiko (Placebo-Mortalität war niedrig)

  6. Metaanalyse der ß-Blocker-Studien Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730 • 82 randomisierte Studien • 54 234 Patienten • Short term/long term • Atenolol, Labetalol, Metoprolol, Oxprenolol, Pindolol, Practolol, Propranolol, Timolol • Beta-Blockers are effective in long term secondary prevention after myocardial infarction, but they are underused in such cases and lead to avoidable mortality and morbidity

  7. Langzeittherapie mit ß-Blocker nach Myokardinfarkt ges. Mortalität plötzl. Herztod Reinfarkte 0% -5% -10% -15% -20% -23% -25% -27% -30% -30% -35% Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730

  8. NNT* • Fibrinolyse(+ASS) 48 • ß-Blocker 84 • Antikoagulation 126 • ACE-Hemmer 43 • ASS 306 • Statin 188 • Ca-Antagonist  *NNT = Wieviele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um einen Todesfall zu verhindern Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730

  9. Betablocker nach HerzinfarktLong term trials - predictors of benefit • Initial intravenous dose • no additional benefit (RR 0.87 (0.61 - 1.22)) • no reason to delay treatment with a beta blocker (early initiation) • Cardioselectivity • trend towards reduced benefits (RR 1.10 (0.89 - 1.39)) • ISA (intrinsic sympathomimetic activity) • trend towards reduced benefits (RR 1.19 (0.96 - 1.47))which approaches statistical significance BMJ 1999;318:1730-7

  10. ß-Blocker in der Praxis Nur 48% - 58% der Patienten ohne Kontraindikation erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt Viskin S et al., JACC 1995; 25: 1327, Lamas GA et al., NEJM 1992; 327: 241 Nur 37% der Patienten > 65 Jahre erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt Krumholz HM et al., JAMA 1998; 280: 623 Behandlung von Infarktpatienten bei Einweisung in ein Altersheim: nur 8% Betablocker 37% Kalziumantagonisten Aronow et al. J Am Geriatr Soc 1996

  11. Carvedilol vs placebo bei Patienten mit post-MI LVD – die CHAPS-Studie Studien-Protokol • Doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung des Effektes von Carvedilol bzw. Placebo auf das LV remodelling bei Patienten mit LV -Dysfunction nach akutem MI • 49 Patienten mit LVEF  45%, 24 randomisiert auf Carvedilol (bis 2 x 25 mg / Tag) und 25 auf Placebo • Beurteilung der LV-Masse and Dicke nach 3 Monaten sowie der kardiovaskulären Ereignisse Senior et al (1999)

  12. CHAPS (Carvedilol Heart Attack Pilot Study)Überlebende ohne CV-Ereignisse: Behandlungsphase und follow-up Anteil Überlebende ohne CV-Ereignis 1.0 Carvedilol Ende der Carvedilol Medikation 0.9 Placebo 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 (days) 0 100 900 1000 200 300 400 500 600 700 800 p-values Cox: >0.05 Wilcoxon: >0.05 Log-rank: >0.05 Basu et al (1997)

  13. Carvedilol verhindert Remodeling nach AMI Wanddicke (mm) LV Masse (Gramm) 275 13 p=0.02 12 225 11 p=0.01 175 10 Sphericity index Infarktgröße(cm2) 15 1.9 p=0.02 11 1.6 7 1.3 7 days 90 days 7 days 90 days Placebo Carvedilol Senior et al (1999)

  14. Carvedilol vs placebo bei Patienten mit post-MI LVD – die CHAPS-Studie Ergebnisse • Signifikante Reduktion der Wanddicke gegenüber dem Infarktareal mit Carvedilol gegenüber Placebo (p=0.01) • Signifikante Reduktion der LV-Masse mit Carvedilol gegenüber Placebo (p=0.02) • Carvedilol verhinderte significant die Veränderung des Sphericitäts Index und das Ausmaß der abnormen Wandverdickung verglichen mit Placebo (p=0.02 bzw. p=0.002) Eine frühe Gabe von Carvedilol nach AMI vermindert signifikant das LV-Remodelling Senior et al (1999)

  15. CArvedilol Post-infaRct survIval COntRol in LV dysfunctioN Henry J. Dargie On behalf of the investigators,committees and study coordinators

  16. CAPRICORN Study Organisation Steering CommitteeH Dargie (UK), W Colucci (US), JL Lopez-Sendon (Es), W Remme (NL), N Sharpe (NZ) Endpoint CommitteeJ McMurray (UK) , L Kober (DK), J Sackner-Bernstein (US), J Soler-Soler(Es), F Zannad(F) DSMBD Julian (UK), B Massie (US), S Thompson (UK), L Wilhelmson (DK), I Ford (UK) CAPRICORN involved 163 investigators in 17 countries (Europe, Israel, North-America, Australia, New Zealand)

  17. Rationale für CAPRICORN • Die meisten BB- Studien post Infarkt stammen aus 1970-80 • keine Thrombolyse oder PTCA • Einsatz von ASS viel geringer • keine ACE-Hemmer • Patienten mit Herzinsuffizienz wurden meist ausgeschlossen • keine Bestimmung der LVEF • Studienpopulationen hatten meist ein niedriges Gesamtrisiko (Placebo-Mortalität war niedrig)

  18. CAPRICORN • Studienziel • Nachweis einer Mortalitätssenkung durch Carveilol zusätzlich zu einem ACE-Hemmer bei Patienten nach einem AMI durch seine positive Wirkung auf Struktur (Remodelling) und Funktion des Herzens; primäre Endpunkte: Gesamtmortalität und Kombination Mortalität /kardiovaskuläre Hospitalisierung • Design: • doppelblind, Placebo kontrolliert; >1.900 Patienten mit AMI in den letzten 21 Tagen und LVD(<40%) • Studienende: 2000 / Publikation: Mitte 2001 • Bedeutung: • Bestätigung des besonderen Nutzens von Carvedilol nach AMI mit oder ohne gleichzeitig bestehende Herzinsuffizienz (NYHA-I)

  19. CAPRICORN Study Plan Uptitration Maintenance Downtitration Carvedilol (n=975) (n=1959) Placebo (n=984) Initiation with 6.25 mg or 3.125 mg bidUptitration to maximum tolerated dose over 2 – 4 weeks. Target 25 mg bid Normally 3 – 5 days but up to 21 days post MI Time to 633 events Mean follow up: 1.3 years Optimum therapyat investigator’sdiscretion

  20. CAPRICORN Einschlusskriterien • Akuter Herzinfarkt innerhalb von 3 - 21 days • LV Ejections Fraktion  40% • Herzinfarkt Standardtherapie inklusive ASS, Thrombolyse und PTCA • ACE inhibitor Therapie bereits über  48 Std. • Die Patienten waren üblicherweise bei Einschluss hospitalisiert, konnten aber auch vor kurz vorher schon entlassen worden sein Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:1385-90

  21. CAPRICORN Baseline Charakteristika Placebo Carvedilol (n = 984) (n = 975) Alter (Jahre) 63 63 Männer/ Frauen (%) 74 / 26 73 / 27 LVEF (%) 32.7 32.9 Reperfusions Therapie (%) 47 45 IV Nitrate (%) 73 73 IV Diuretika (%) 33 35 ASS bei Randomisierung (%) 86 86 ACE-H bei Randomisierung (%) 97 98 Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:1385-90

  22. CAPRICORN: Dosierung / Abbruchrate Placebo Carvedilol Dosis Erhaltungstherapie 12.5 mg bid 52 / 942 (6%) 103 / 940 (11%) 25 mg bid 784 / 942 (83%) 692 / 940 (74%) Therapieabbrüche 174 / 984 (18%) 192 / 975 (20%)(exkl. Todesfälle) Patients with  1 SAE* 429 / 980 (43.8%) 396 / 969 (40.9%) *SAE= serious adverse event Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:1385-90

  23. CAPRICORN: Hauptergebnisse 0 -5 -10 -15 -20 % -25 -23 -30 -29 -35 -40 -41 -45 Reinfarkt Gesamtmort. / nicht Gesamtmortalität tödl. AMI P=0,031 P=0,014 P=0,002

  24. CAPRICORN: Gesamtmortalität, Reinfarkte 1 Risikoreduktion -29% 0.9 Anteil ereignisfrei Carvedilol 0.8 P=0,002 Placebo 0.7 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Jahre

  25. Zusammenfassung • Erste randomisierte Studie mit einer ß-blockierenden Substanz beim Myokardinfarkt zusätzlich zur aktuellen Standardtherapie • Lyse/PTCA • ASS • ACE-Hemmer • Sign. Reduktion der Mortalität und der Koronarereignisse bei reduzierter LVF • Gute Verträglichkeit

  26. CAPRICORN Holter SubstudyBackground • All -blockers have multiple potentially anti-arrhythmic actions • -1 receptor blockade may also be anti-arrhythmic • Carvedilol also blocks Ca++, Na++ and various K+ channels Karle et al. Cardiovas Res 2001 • Carvedilol reduces complex ventricular arrhythmias in heart failure Cice et al. Eur Heart J 2000

  27. CarvedilolPlacebo Change in Premature Ventricular Contractionsin Ischaemic CHF Patients after 6 Months’ Treatment with Carvedilol 391 400 375 345 350 300 - 74 % 250 Total / hour 200 150 90* 100 50 0 Baseline 6 Months * P < 0.05 vs. baseline Cice G et al. Eur Heart J 2000

  28. CAPRICORNReduction in Supraventricular Arrhythmias New events excluding index admission 1 0.98 Carvedilol 0.98 Proportion event-free P = 0.0084 0.96 Placebo 0.92 0.9 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Years

  29. CAPRICORNReduction in Ventricular Arrhythmias New events excluding index admission 1 0.98 0.98 Carvedilol Proportion event-free 0.96 P < 0.0001 0.92 Placebo 0.9 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Years

  30. CAPRICORNReduction in Supraventricular & Ventricular Arrhythmias P< 0.0001 P=0.0003 P=0.0015 P< 0.0001 -52% -63% -59% -70% McMurray et al. AHA 2001

  31. CAPRICORN Effect on Cardiac Arrhythmia Placebo Carvedilol Hazard ratio P-Value (95% CI) Any supraventricular 54 26 0.48 0.0015arrhythmia (0.30 - 0.76) Atrial flutter or atrial 53 22 0.41 0.0003fibrillation (0.25 - 0.68) Any ventricular 69 26 0.37 < 0.0001arrhythmia (0.24 - 0.58) Ventricular tachycardia 40 12 0.30 < 0.0001or ventricular fibrillation (0.16 - 0.57) McMurray et al. AHA 2001

  32. 1.00 1.00 Carvedilol 0.98 0.98 Carvedilol 0.96 0.96 Placebo 0.94 0.94 Placebo 0.92 0.92 P = 0.0001 P < 0.0001 0.90 0.90 0 0 0.5 0.5 1.0 1.0 1.5 1.5 2.0 2.0 2.5 2.5 CAPRICORN Time to First Cardiac Arrhythmia Ventricular Tachycardia or Ventricular Fibrillation Atrial Flutter or Atrial Fibrillation Proportion Event-Free Proportion Event-Free Years Years

  33. Summary • Carvedilol has life-saving effects in CHF patients with atrial fibrillation • this is contrary to the CIBIS II data, • the resp. MERIT data have not yet been shown • The reduction in both supraventricular and ventricular arrhythmias are significantly reduced (CAPRICORN, Cice) • These effects contribute to the survival effects

  34. 46 44 42 LVEF ( %) 40 38 36 BL 1M 3M 6M Carvedilol Placebo Remodelling and LVEF in CAPRICORN  = - 9.2 ml P = 0.031  = + 3.9% P = 0.0037 LVESV LVEF 95 90 85 LVESV (ml) 80 75 70 BL 1M 3M 6M Doughty R et al. Circulation 2004;109:201-6

  35. Conclusion • Carvedilol markedly reduced major coronary events • all other end points were also less frequent on carvedilol • The NNT for 1 year to prevent 1 death is 43 • identical but additional to ACE inhibitors in AMI • Capricorn “bridges the gap” between CCU and CHF • the benefits of beta blockade should now be extended to high risk MI patients with LV dysfunction

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