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宫颈上皮内瘤变及宫颈癌 三峡大学仁和医院妇产科 李志英 2009 年 11 月

宫颈上皮内瘤变及宫颈癌 三峡大学仁和医院妇产科 李志英 2009 年 11 月. 子宫颈癌对中国妇女的危害性. 中国妇女子宫颈癌发病率仅次于智利，居世界第二位。 目前我国患者约 40 万人，每年新增  15 万，患病人数居女性生殖道肿瘤首位。 我国子宫颈癌死亡率居女性癌症死亡率第二位；西部地区，居女性癌症死亡率之首（ 我国死亡 5.3 万 /1 年 ）。 近年，宫颈癌发病率迅速增加，且趋向年轻化（ 60s 53 岁； 90s 42 岁 ） 。. 子宫颈癌是中国妇女最主要的卫生问题之一。. 宫颈癌发病高危因素. 生物学因素： HPV 、 HSV 、 CMV

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宫颈上皮内瘤变及宫颈癌 三峡大学仁和医院妇产科 李志英 2009 年 11 月

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  1. 宫颈上皮内瘤变及宫颈癌三峡大学仁和医院妇产科李志英2009年11月宫颈上皮内瘤变及宫颈癌三峡大学仁和医院妇产科李志英2009年11月

  2. 子宫颈癌对中国妇女的危害性 • 中国妇女子宫颈癌发病率仅次于智利，居世界第二位。 • 目前我国患者约40万人，每年新增15万，患病人数居女性生殖道肿瘤首位。 • 我国子宫颈癌死亡率居女性癌症死亡率第二位；西部地区，居女性癌症死亡率之首（我国死亡 5.3万/1年）。 • 近年，宫颈癌发病率迅速增加，且趋向年轻化（60s 53岁；90s 42岁） 。 子宫颈癌是中国妇女最主要的卫生问题之一。

  3. 宫颈癌发病高危因素 • 生物学因素：HPV、HSV、CMV • 行为学因素： 性行为异常： 经期及产褥期卫生不良者 高危男性配偶 分娩：早产、多产、多次阴道分娩 • 其他： 遗传因素 免疫缺陷：如HIV感染，自身免疫疾病，免疫抑制药物 社会经济地位低下

  4. 病因(Etiology) 相关因素： • 性行为：早婚、性生活过早及性生活紊乱 • 生育：早产、多产及密产。 • 男性性行为及有关因素：多个性伴侣及高危男子。 • 某些病毒感染（Centain infection with virus . HPV / HSV / HCMV）

  5. 病因Etiology • 男性性行为及有关因素： 宫颈癌配偶的性伴侣数远较对照组配偶的性伴侣数为多，大多有各种性病史。高危男子与宫颈癌关系密切的论点也被重视。 • 高危男子： 凡配偶有阴茎癌、前列腺癌或其前妻曾患有宫颈癌者均为高危男子。配偶阴痉癌其妻子较其他妇女宫颈癌的危险性高3~6倍。

  6. 危险因素 • 人类乳头瘤病毒(HPV) • 吸烟 • 其他：多个性伴侣；早期性行为；性伴侣的性伴侣患宫颈癌；低社会经济阶层

  7. 子宫颈癌危险因素研究 • 1800’s: 与性行为相关 • 1960’s-80’s: 感染因子 (HSV-2) • 1980’s-90’s: 发现HPV与子宫颈癌有关 • 1990’s-: HPV被确认为子宫颈癌的主要病因 - 99.7%的子宫颈癌都可检测到高危型HPV DNA - 持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250 - 归因危险百分比(ARP)超过 90% - 没有HPV感染，宫颈癌的发生几率几乎为零

  8. 人乳头瘤病毒(HPV)生物学特性 • HPV主要分低危型和高危型： 低危型:HPV6、11， 导致良性病变，如生殖道湿疣 高危型:HPV16、18，引起宫颈上皮内高度病变(CINⅡ/CINⅢ）和宫颈癌 • HPV感染： 16型：宫颈鳞状上皮细胞癌 18型：宫颈腺状上皮细胞癌和腺鳞细胞癌 我国52和58型检出率较高

  9. HPV 感染的要素 • HPV 感染可以表现为长期的隐性感染。而且大多数妇女会在感染HPV 9-16个月后通过自身免疫把病毒清除掉。 • 持续感染HPV高危型病毒是引致并维持高度病变的必要条件。

  10. HPV感染 • 在有性生活的男性和女性中，至少有75％将在一生中的某个时间感染HPV。 • HPV感染在CINⅠ患者中为70%-78%；在CINⅡ或CINⅢ患者中为80%-89%；在宫颈癌患者中则超过95%。 • HPV主要通过性交传播,其感染情况直接与女性的性伴侣数,性伙伴的性伴侣数有关。

  11. HPV感染 • 国外以HPV-16，HPV-18型为主，HPV总检出率为50%左右， HPV-16和HPV-18型分别占40%,10%左右 • 我国以16、58型为主，HPV总检出率为53.5%， HPV-16和HPV-18型分别占31.9%,7.6%，明显低于国外。

  12. HPV感染过程

  13. HPV主要致癌机制 • 整合过程导致宿主染色体结构改变：激活癌基因，生长因子及受体的启动子 • 基因组中含多个启动子 • 致癌蛋白E6，E7的致癌作用:P53、PRb • 调节基因E2的结构破坏 • 免疫逃避：主动；被动

  14. 人乳头瘤病毒(HPV)生物学特性 • E6、 E7 原癌蛋白的表达是维持肿瘤细胞处于转化状态所必需的： • E6蛋白可结合并降解p53，激活端粒酶而使 • 　　细胞永生化 • E7蛋白与pRB反应是E7转化活性的关键， • 　　导致细胞周期失控而发生永生化 E6 E7

  15. 宫颈的组织学特性 • 宫颈阴道部鳞状上皮： • 宫颈管柱状上皮： • 转化区：

  16. 宫颈的组织学特性 原始鳞—柱交接部或鳞柱交界：子宫颈颈管部被覆柱状上皮与颈管阴道部被覆鳞状上皮之间在宫颈外口的交接部位，称为“原始鳞—柱交接部或鳞柱交界。(Primitive squimv-columnar junction 、Physiologic squimv-columnar junction)” 。

  17. 宫颈的组织学特性 生理鳞—柱交接部：在阴道酸性环境或致病菌作用下，外移的柱状上皮由原始鳞-柱状交接部的内侧向宫颈口方向逐渐被鳞状上皮替代，形成新的鳞-柱状交接部。 转化区：原始鳞-柱状交接部和生理鳞-柱状交接部之间的区域。 柱状上皮被鳞状上皮替代的机制：鳞状上皮化生 鳞状上皮化

  18. 关于E2 • 什么时间E2↑ ——新生女婴在母体内受胎儿胎盘单位分泌的高雌激素时，青春期卵泡发育期，生育期，尤其是妊娠期，这时E2 ↑。 • 什么时间E2 ↓ ——幼女期来自母体的E2消失，绝经期卵巢萎缩。

  19. 宫颈癌的组织发展 鳞状上皮化生Squamous metaplasia 被覆的柱状上皮逐渐被鳞状上皮所替代。 （它既不同于正常宫颈阴道部的鳞状上皮，又不同于非典型增生，更不能把它认为是癌） 鳞状上皮化Squamous epithelazation 宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与基底层之间，直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代。多见宫颈糜烂愈合过程。

  20. 宫颈上皮内瘤变的病理学分级 是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，它反映宫颈癌发生发展的连续过程。

  21. 宫颈癌的组织发展 • 宫颈不典型增生 cervical dysplasia 宫颈上皮化生过程活跃，某些外来致癌物质刺激，或移行带反复变动，移行带区活跃的未成熟细胞或增生的鳞状上皮细胞分化不良，排列紊乱，核深染，核异型，核分裂相。这种变化称为鳞状上皮不典型增生。

  22. 宫颈癌的组织发展 • 宫颈不典型增生为分为三度（III级）： ▲轻度（I级）mild (grade I)病变局限在上皮层下1/3； ▲中度（II级）moderate(gradeII)病变局限在上皮层下2/3； ▲ 重度（III级）severe (gradeIII)病变几乎累及全部上皮层（上1/3）。

  23. 宫颈癌的组织发展 • 宫颈原位癌（carcinoma in situ） CIS：指宫颈上皮细胞发生癌变，但基底层未穿透，间质无浸润，也称为上皮内癌（这是1932年由Broders 首先提出）。

  24. 分级 • 根据病变程度CIN又分为三个级别： • CIN I 级：mild dysplasia 轻度不典型增生 • CIN II级：moderate dysplasia 中度不典型增生 • CIN III级：severe dysplasia + CIS 重度+原位癌

  25. CIN Ⅱ CIN Ⅰ 子宫颈病变的发生、发展 CIN Ⅲ 镜下早期浸润癌

  26. 宫颈上皮内瘤变临床表现 无特殊临床症状和临床体征

  27. 宫颈上皮内瘤变临床表现 无特殊临床症状和临床体征

  28. 宫颈上皮内瘤变诊断

  29. 子宫颈癌的筛查与早期诊断方法 • 肉眼观察 • 阴道镜检查 • 细胞学筛查 • HPV检查 • 宫颈锥切术、LEEP • 确诊：组织病理学检查

  30. 肉眼观察 • VIA法:即用3-5%的冰醋酸染色,一分钟后,病变区域呈白色,根据白色病变的厚薄、边界、轮廓和消失的快慢做出初步诊断 • VILI法:即用4-5%的碘液染色,正常宫颈上皮染成黄色,未着色区为病变区,根据未着色的程度,局部平坦或隆起的感觉,边界状态,大小、离鳞柱交界的距离、单块或多块等作出初步诊断

  31. 肉眼观察(VIA)的局限性 • 研究表明,VIA对筛查绝经后的妇女很少有效 • 灵敏度和特异度均较低,大约在50％－70% • 假阳性和假阴性率都较高,可靠性相对较低 • VIA筛出的病例大部分是浸润性癌和早期癌而非癌前病变

  32. 阴道镜检查 • 阴道镜可发现肉眼看不见的亚临床病变,并在可疑病变处定位活检,从而提高活检的阳性率和诊断的准确率 • 配合细胞学检查,用于阴道细胞学异常或可疑患者 • 是早期诊断宫颈癌及癌前病变的重要辅助方法之一

  33. 阴道镜检查局限性 • 阴道镜难以观察到宫颈管内的病变,而绝经前后的妇女约12－15%宫颈上皮的鳞柱交界上移至颈管内,常造成假阴性。 • 阴道镜的敏感度和特异性均较低,尤其是特异性,不宜作为筛查的方法；

  34. 细胞学筛查巴氏涂片法（Pap smear）的演变

  35. 子宫颈癌细胞学筛查意义 ☆ 美国： 1950-1970年，发病率和死亡率下降 >70% 1970-1999年，发病率和死亡率下降 >40% ☆ 中国： 20年，中国宫颈癌的死亡率降低了大约68% (1990年1/10人口抽样调查)。

  36. 传统子宫颈细胞学检查 - Pap smear

  37. 传统细胞学检查方法不足之处 • 假阴性－导致漏诊。主要来源于： • 样本误差：取样，转移，制片等 • 阅片误差：主观与客观因素

  38. 取样工具的改进

  39. 制片方法的改进——液基薄层细胞学技术

  40. 液基薄层制片方法与巴氏涂片法的比较

  41. 液基薄层细胞学技术—— 一张满意的涂片 传统涂片 液基薄层技术

  42. 阅片方式： 自动化，智能化

  43. 巴氏分类法 • 1934年提出，1987年改良。 • 巴氏Ⅰ级：正常； • 巴氏Ⅱ级：炎症； • 巴氏Ⅲ级：可疑癌； • 巴氏Ⅳ级：高度可疑癌； • 巴氏Ⅴ级：癌。

  44. TBS分类法（ The Bethesda System ） • NCI 组织专家于1988年制订 • 1991年修订。 • 2001年再次修订，并且在世界范围内逐渐被采用。 • TBS分类法实际是临床报告的统一形式。

  45. TBS分类法的优点 • 强调标本适宜的重要性； • 为各种癌前病变提供标准化可重复的标准和术语，以便达到： A、降低不同观察者的差异 B、与临床医师进行有效的交流 C、依据巴氏涂片诊断，有助于形成统一的病人处理办法 • 可以提供建议。

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