Download
1 / 50
520 likes | 688 Vues
מחלות מיטוכונדריות דר. אסתר לשינסקי-סילבר גנטיקה מולקולרית מרכז רפואי וולפסון. מחלות מיטוכונדריות פוגעות באיברים התלויים באספקת אנרגיה . מערכת העצבים : פיגור פסיכומוטורי, אי גדילה של הראש,פירכוסים, פגיעה בעיצבי הראיה והשמיעה, אטקסיה, נוירופתיה שריר השלד : מיופתיה,
E N D
מחלות מיטוכונדריותדר. אסתר לשינסקי-סילברגנטיקה מולקולריתמרכז רפואי וולפסון
מחלות מיטוכונדריות פוגעות באיברים התלויים באספקת אנרגיה • מערכת העצבים: פיגור פסיכומוטורי, אי גדילה של הראש,פירכוסים, פגיעה בעיצבי הראיה והשמיעה, אטקסיה, נוירופתיה • שריר השלד: מיופתיה, • הלב: קרדיומיופטיה,פגיעה במוליכות • כליות: • רקמותאנדוקריניות:סכרת,היפוטירואידיזם,קומה נמוכה
מחלות מיטוכונדריות • המיטוכונדריות הן מבנים בתוך התא האחראים ליצור אנרגיה הנחוצה לתהליכים ביוכימיים ומכניים • הן מתחלקות באופן עצמאי ומכילות DNA ו-RNAשונים מזה הגרעיני • החלבונים המיטוכונדרים מקודדים הן על פי הDNA הגרעיני והן על פי הDNA המיטוכונדרי
בכל תא יש 2-10 מיטוכונדריות ובכל מיטוכונדריה יש כמה עשרות עותקים של mtDNA כך שבכל תא יש כמה אלפים של עותקים של mtDNA . • המספר תלוי בצריכת האנרגיה של התא. • מוטציות ב- mtDNA תלויות בחשיפת התא לנזק חימצוני • המוטציות מתרבות עם גיל התא
הכרומוזומים • הגנים מקובצים לאורך גופיף הנקרא כרומוזום. • בד"כ גרעין תאי האדם מכיל 23 זוגות כרומוזומים שכל אחד מהם עבר בתורשה מהאב או האם. • בכל אחד מתאי המין יש 23 כרומוזומים. בהפריה הביצית מכילה 46 כרומוזומים, 23 מהאב ו-23 מהאם. • בנים-xy בנות-xx
ההבדלים בין שני סוגי הגנומים • לגנום המיטוכונדרי אין מערכת תיקון שגיאות כמו לגרעיני. • קצב המוטציות הקורות בגנום המיטוכונדרי גדול פי 10-100
תורשה אימהית • המחלה תעבר מהאם לכל צאצאיה • רק אימהות מעבירות את המחלה לדורות הבאים
Maternal Mitochondrial Inheritance of a Mitochondrial Disease
הטרופלסמיות: כל תא מכיל גם mtDNA נורמלי וגם מוטנטי • חלוקה אקראית: במהלך חלוקת התא יש פיזור אקראי כך שיש תאים המכילים מספר רב או מעט של עותקים של mtDNA מוטנטי • אפקט הסף: התבטאות המחלה תבוא רק מעבר לסף כלשהוא של רמת mtDNA מוטנטי המזיק לתא
Phenotype and Genotype Correlations in Mitochondrial Diseases
היא פתולוגיתmtDNAמוטציה ב- • אינה קיימת בנורמלים • מראה הטרופלסמיות • מקדדת לחלבון אבנורמלי • יש במשפחה קרובים אימהיים חולים • יש קורלציה בין אחוז המוטציה לבין חומרת המחלה
חומרת המחלה המיטוכונדרית תלויה ב: • סוג המוטציה • אחוז המוטציה ברקמה הנגועה • הדרישות האנרגטיות של הרקמה • גיל החולה
מחלות מיטוכונדריות בתורשה אימהית • Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON) • Neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa (NARP)
מחלות מיטוכונדריות בתורשה אימהית • MELAS: Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke like episodes • MERRF: Myoclonic Epilepsy with Ragged Red muscle Fibers • MIMyCa: Maternally Inherited Myopathy and Cardiomyopathy • Maternally inherited diabetes mellitus and deafness
Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON) • מופיעה בעשור השני או השלישי לחיים • אבדן ראיה פתאומי כתוצאה מנוון עצב הראיה • רק לעיתים רחוקות יש סימנים נוירולוגים נוספים • התורשה אימהית • שכיחות גבוהה יותר בגברים(?!?!?!)
Neuropathy, Ataxia and Retinitis Pigmentosa (NARP) • נוירופתיה • אטקסיה • RP • פיגור התפתחותי • פירכוסים • פיגור שכלי
Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke like episodes • התפתחות ראשונית תקינה • נסיגה התפתחותית בשחר הילדות או בתחילת ההתבגרות • קומה נמוכה, התקפי הקאות,פירכוסים, מיופתיה,מיגרנות,חמצת לקטית,אבדן שמיעה,דמנציה,עוורון קורטיקלי
Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke like episodes • בתחילה ההתפתחות תקינה אך בשחר הילדות יש הידרדרות פרוגרסיבית • בביופסית שריר רואים RRF בצביעה של טריכום גומורי • במיקרוסקופ אלקטרוני רואים הגברת מספר המיטוכונדריות ,הגדלת גודלן ושינוי צורתן
Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers • Clinical symptoms: • אטקסיה • פירכוסים מיוקלוניים • אבדן תחושה • דמנציה • אטרופיה של עצב הראיה • RRF
Maternally Inherited Myopathy and Cardiomyopathy • פעמים מתבטאית בשחר הילדות ופעמים יותר מאוחר • הרחבת חדרים • היפרטרופית והיפוטרופית.
שחלופים וחסרים ספונטניים ב-mtDNA • Kearns-Sayre Syndrome • Pearson’s Syndrome
Kearns-Sayre Syndrome • גיל הופעת המחלה לפני 20 • בביופסית שריר רואים RRF • שיתוק שרירי העין • חמצת לקטית • שינויים מוחיים • המחלה בד"כ ספונטנית-לא מעברת לצאצאים אחרים באותו דור
Leigh Disease • מתחילה בשחר הילדות • אחור התפתחותי • פיגור בגדילה • בעיות באכילה • אטקסיה • פירכוסים • היפוטוניה • בעיות נשימה עקב אבוד פונקציות של גזע המח • אבוד ראיה • נגעים בגרעינים הבזלים של המח • LA
טיפול • מתן Coenzyme Q10, 4.3 mg/kg/day שמוש ב- Idebenoneלפעמים עדיף • ויטמינים המסייעים לשרשרת הנשימתית: ריבופלבין, תיאמין • מתן חמרים אנטי-חימצוניים :ויטמינים בגון:E, A • מעקב צמוד במצבי לחץ(כגון מחלת חום) • מעקב רב-מערכתי
מעקב • קרדיאלי(אחת לשנה) • שמיעתי(שנתי) • ראיתי(שנתי) • אנדוקריני(שנתי) • נוירומטבולי • כליתי
בדיקות מומלצות • ח. אמינו בדם בצום(אלנין עולה) • ח. אמינו בשתן • ח. אורגניות בשתן(ח. דיקרבוקסיליות עולות) • לקטט בדם(עולה) • אמוניה בדם • רמות קרניטין בדם
איבחון תוך- רחמי-הבעיות • מאחר וההתפלגות אקראית הרי שאין בטחון שהממצא בסיסי שליה או באמניוציטים ישקף את המצב בעובר • בגלל הסגוליות הרקמתית אין בטחון שהמצב משקף רקמה מסוימת מאחר ולא היתה עדיין התמיינות • עד כה הראו רק בתסמונת Leigh אפשרות ביצוע בדיקה תוך רחמית, וזאת עקב אי תלות מוטציה זו בגיל הרקמה.
היבטים נוספים של מעורבות הגנום המיטוכונדרי • מחלת אלדזהיימר • מחלת פרקינסון • תהליכי הזדקנות • מחלות לב • הפרעות פוריות • סכרת • מחקרים אנטרופולוגים • בדיקת אמהות
היבטים נוספים של מעורבות הגנום המיטוכונדרי • אוטיזם • סרטן? • מות עריסה
תינוקות לשתי אמהות ואב אחד???!!! • ביציות עם מיטוכונדריות פגומות עלולות לגרום לבעיות פוריות • 30 תינוקות נולדו עד כה לאחר שהחליפו ציטופלזמה של ביצית האם בציטופלסמה של ביצית תורמת • בבדיקות שנערכו לתינוקות התברר שהם בעלי 3 מטענים גנטיים: האב(DNA גרעיני), האם (DNA גרעיני), והתורמת(DNA מיטוכונדרי) • ההשלכות האתיות??
תודה על ההקשבה! המשך יום נעים!
