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Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina

Dr. Fernando Javier Lavalle González Servicio de Endocrinología Departamento de Medicina Interna Facultad de Medicina UANL. Tema 13. Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina. Objetivos. Tipos de insulinas Esrtuctura química, mecanismo de acción Farmacocinética Insulina en DM T1

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Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina

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Presentation Transcript

  1. Dr. Fernando Javier Lavalle González Servicio de Endocrinología Departamento de Medicina Interna Facultad de Medicina UANL Tema 13 Diabetes MellitusTratamiento con Insulina

  2. Objetivos • Tipos de insulinas • Esrtuctura química, mecanismo de acción • Farmacocinética • Insulina en DM T1 • Esquemas de uso de insulina • Insulina en DM T2 • Comibinación con Antidiabéticos orales • Automonitoreo de Glucosa

  3. Hitos en la historia de la DM • Nicholas Paulescu • Banting, Best, Collip, Macleod • Hagedon • Monocomponente

  4. Insulina: • Hormona protéica: • Cadena a 21 Aa • Cadena b 30 Aa • Proinsulina • Insulina + Péptido C • Segundo mensajero • IRS-1, IRS-2 • PCK • MAP cinansa

  5. COOH COOH Thr 8 Ser 9 Cys 11 Tyr 14 Glu 17 Tyr 19 Asn 21 Ile 2 Cys 6 Cys 7 Ile 10 Ser 12 Leu 13 Gin 15 Leu 16 Asn 18 Cys 20 Gly 1 Gin 5 Glu 4 Val 3 S S S S S S S S S S S S NH2 NH2 Phe 1 Gly 23 Ser 9 Glu 13 Leu 6 Cys 19 Glu 21 Phe 24 Tyr 26 Pro 28 Thr 30 Cys 7 His 10 Val 12 Leu 15 Leu 17 Gly 20 Arg 22 Phe 25 Thr 27 Lys 29 Val 2 Gly 8 Leu 11 Ala 14 Tyr 16 His 5 Asn 3 Gin 4 Val 18 Insulina Humana Cadena  Cadena 

  6. IGF-2 Insulina IGF-1 Receptor Insulina Receptor IGF-1 Receptor IGF-2 IFG-2 IRS-1 IRS-2 Crecimiento Somático Metabolismo Nutrientes Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2

  7. Receptor de Insulina   Tiroquinasa ATP Factores Expresión de genes y crecimiento PC PC P IRS’S PCK Síntesis de glucógeno Síntesis de lípidos Transporte de glucosa Síntesis de proteínas

  8. Preguntas básicas en Insulina • ¿Cuántos tipo de insulina hay por su origen? • ¿Cuáles son las diferencias entre las insulinas de diferente origen? • ¿Cuáles son las diferencias en el perfil de acción biológica entre las diferentes insulinas? • ¿Cuándo hay que iniciar insulina en un paciente con diabetes mellitus tipo 2? • ¿Cuándo usar insulinas premezcladas?

  9. Insulinas por su origen • Animal: • Bovina (difiere en 3 Aa)‏ • Porcina (difiere en 1 Aa)‏ • Humana: • Sintéticas (DNA recombinante)‏ • Semisintéticas (Substitución de un Aa en porcina)‏ • Análogos de humana: • Acción corta ( cambio de un Aa, DNA recombinante)‏ • Acción prolongada (cambio de un Aa y adición de otros dos Aa, DNA recombinante, adición de Albumina o ácidos grasos)‏

  10. Insulinas por Acción Biológica • Prandiales: • Rápida : Análogos (lis-pro, asp)‏ • Corta : Humana, bovina, porcina (rápida, regular o cristalina)‏ • Basales: • Intermedia: Humana, bovina, porcina, bovina/porcina (nph, npl y lenta)‏ • Prolongada: Humana, bovina (ultralenta), Análogos (glargina, detimer)‏ • Premezcladas: • Prandiales + Basales

  11. Recomendación Acción Ejemplos Prandiales Rápida Lis-Pro, Aspart Corta Regular, simple, cristalina Basales Intermedia NPH, lenta Prolongada Glargina, Detimer Premezcladas Intermedia + rápida NPL + Lis-Pro (75/25)‏ Intermedia + corta NPH + regular (70/30, 85/15)‏ INSULINAS

  12. Comparativo de Insulinas Humanas Inicio de acción Preparados de insulina Pico Duración de acción Lispro/aspart 5 a 15 min 1 a 2 hr 3 a 5 hr Rápida humana 30 a 60 min 2 a 4 hr 6 a 8 hr NPH humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr Lenta humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr Ultralenta humana 2 a 4 hr Impredecible < 24 hr Glargina 1 a 2 hr No hay pico ~ 24 hr El tiempo y curso de acción de cualquier insulina puede variar en diferentes individuos, o a diferentes tiempos en el mismo individuo. Por esta variación, los periodos mostrados aquí deben ser tomados como guías generales.

  13. Ingenieria Genética • Modificaciones a la molécula original: • Cambiar la farmacocinética de la insulina subcutánea, así como su biodisponibilidad • Cambios en la afinidad por el receptor de insulina e IGF-I • Modificar su acción intracelular • Efectos individuales • Internalización y reciclaje, respuesta biológica • Mejorar el perfil de acción de la insulina subcutánea

  14. BiotecnologíaMétodo de producción actual Gen proinsulina Inserción Producción protéica Proinsulina Péptido C Insulina humana biosintética

  15. Primer Análogo de Insulina B(10)‏ • Defecto familiar en el gen de la proinsulina • Cambio de Aa en la posición 10 (AsP)‏ • Igual afinidad por el receptor de insulina mayor por el de IGF-I • Lenta movilización al interior, con un aumento de tiempo de unión al receptor, mayor efecto biologíco • Lento catabolismo de la insulina • Aumento de mitogenicidad, traducido en aumento de adenocarcinomas en los animales de experimentación.

  16. Insulina Lispro • Primer análogo de insulina de acción rápida disponible en el mercado • Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en posiciones B28 y B29 • Dímeros que se disocian rápidamente en el tejido subcutáneo • Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la insulina humana • No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la insulina humana

  17. Análogos de Insulina Insulina Humana CADENA- 1 GLY 2 ILE VAL 3 ASN 21 GLU S CYS 4 GLN 20 S CADENA- TYR 5 CYS ASN 19 CYS 6 PHE GLU THR 18 1 LEU 7 SER GLN ILE 17 CYS VAL TYR SER LEU 8 16 2 9 15 S S 10 11 ASN 14 12 13 3 GLN THR S 4 30 HIS LYS 5 LEU PRO S 29 THR 6 CYS 28 TYR GLY Insulina Lispro 7 27 PHE SER 26 PHE 8 HIS GLY 25 LEU 9 ARG VAL 24 GLU GLU 10 GLY ALA CYS 23 LEU VAL 11 TYR LEU 22 12 21 13 20 14 19 CADENA  15 18 16 17 1 GLY 2 ILE VAL 3 ASN 21 GLU S CYS 4 GLN 20 S CADENA  TYR 5 CYS ASN 19 CYS 6 GLU PHE THR 18 1 LEU 7 SER GLN ILE 17 CYS VAL TYR SER LEU 8 16 2 9 15 S S ASN 10 11 14 12 13 3 GLN THR S 4 30 HIS PRO 5 LYS LEU S 29 THR 6 CYS 28 TYR GLY 7 27 PHE SER PHE 26 8 HIS GLY 25 LEU DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28. Howey et al. Diabetes 1994; 43:396-402. ARG 9 VAL GLU 24 GLU GLY 10 ALA CYS 23 LEU VAL TYR LEU 11 22 12 21 13 20 14 19 15 18 16 17

  18. La insulina humana regular de origen ADNr es estructuralmente idéntica a la insulina secretada por el páncreas. En la insulina lispro (Humalog )únicamente se invirtieron las posiciones de los aminoácidos 28 y 29 de la cadena beta, basándose en la estructura de el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente se encuentra circulando en órma monomérica (molécula única). • De esta forma, los aminoácidos que normalmente ocupaban dischas posiciones (prolina y lisina) se encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y prolina) (de alli el nombre de iinsulina LIS-PRO • La prolina en la posición B28 es importante en la conformación tridimensional de la molécula de insulina y en la formación de dímeros de insulina (unión de dos moléculas entre sí)‏

  19. Pro Asp Phe Gly Arg Phe Tyr Glu Thr Gly Asp Cys Lys B28 B30 Thr A21 Asn Cys Val Tyr Leu A1 Gly Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Gln Glu Gln Tyr Val Cys Leu Ser Cys Thr Ser Ile Leu Cys His Ser Gly Cys Leu B1 Phe Val Asn Gln His Análogos de Insulina

  20. La insulina Aspart es una forma modificada de insulina en la que un solo aminoácido (prolina B28) se cambió por un residuo de ácido aspártico. Este cambio redujo la tendencia de la molécula a agregarse en la solución, dando como resultado un aumento en la velocidad de absorción posterior a la inyección por vía subcutánea

  21. Conc. Molar (M)‏ 10-3 T T T T T T T T T T T T Insulina Humana (soluble / regular)‏ T T T T T T T T T T T T Análogo de Insulina ‘Rápida-acción’ T T T T T T T T T T T T T T T T T Representación Esquemática de Eventos Subcutáneos Subcutánea 10-4 10-5 10-6 T T T Fenol Zn2+ T T T T Zn2+ Fenol Capilar Residuos fenólicos ( )‏ Átomos Zn2+ ( )‏

  22. Insulina Glargina Nuevo análogo de Insulina de acción prolongada Gly Substitución 1 5 10 15 20 Asp 25 1 30 5 10 15 20 Asp Extensión Arg Arg • Modificaciones a las cadenas de Insulina humana • Substitucion de glicina en la posicion A21 • Adicion de dos argininas en la posicion B30 • Patron de liberacion gradual desde el sitio de inyeccion

  23. Insulina Glargina (HOE 901)‏ Mecanismo de acción Inyección de una solucion acida (pH 4.0)‏  Precipitación de Glargina en tejido subcutáneo (pH 7.4)‏  Lenta disolución de hexámeros de Glargina (agregados estables)  Acción Esperada Solución Clara pH 4.0 pH 7.4 Precipitación Disolución Hexámeros Dímeros Monómeros 10-3 M 10-5M 10-8 M Membrana capilar Insulina en sangre

  24. Glargina Vs. Insulina NPH en DM Tipo 1 Perfiles de Acción por Clamp de Glucosa 6 Insulina Glargina Insulina NPH 5 4 3 Utilización Glucosa (mg/kg/h)‏ 2 1 0 0 30 10 20 Fin del período de observación Tiempo (h) después de la Inyección SC Lepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.

  25. 6 NPH 5 4 Glargina 0.4 U/kg Velocidad de Infusión de Glucosa(mg/kg/min)‏ 3 2 Placebo 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Horas Glargina vs. Insulina NPH en Sujetos no DiabéticosFarmacocinética por Clamp de Glucosa Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(Suppl 1):A97.

  26. Tratamiento con Insulina DM1 • Tratamiento con Insulina: • Convencional • Dosis única de insulina de acción intermedia • Dos dosis mixtas (Insulina N+R)‏ • Intensivo • Tres o mas inyecciones por día • Bomba de infusión de insulina

  27. Esquemas De Insulina Convencional Intensivo Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina Intensivo Microinfusora 08:00 12:00 08:00 24:00

  28. Tratamiento con Insulina DM1 • Convencional: Una dosis de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular • Casi siempre resulta inadecuada e insuficiente para prevenir hiperglucemia por la noche o la mañana siguiente • Ventajas: • Fácil de seguir • Alto grado de cumplimiento por el paciente • Desventajas: • Inadecuado control

  29. Esquemas De Insulina Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina Convencional 08:00 12:00 08:00 24:00

  30. Esquemas De Insulina Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina Intensivo 08:00 12:00 08:00 24:00

  31. Esquemas De Insulina Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina Intensivo 08:00 12:00 08:00 24:00

  32. Tratamiento con Inulina DM1 • Convencional: Dos dosis diarias de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular • La mayoría de los expertos consideran éste esquema como mínimo para lograr glucemias diurnas y nocturnas adecuadas • 2/3 partes de dosis total antes del desayuno • 1/3 parte de dosis total antes de la cena • Ventajas: • Control cercano al ideal • Desventajas: • Cierto grado de destreza en mezclar insulinas

  33. Esquemas De Insulina Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina Intensivo 08:00 12:00 08:00 24:00

  34. Tratamiento con Insulina DM1 • Intensivo: Tres o mas inyecciones al día • dosis mixta antes del desayuno • dosis de insulina regular antes de la cena • dosis de insulina intermedia al acostarse • insulina efecto intermedio o largo al acostarse más múltiples dosis de insulina regular antes de alimentos • Ventajas: • Puede lograrse un control excelente, mayor flexibilidad • Desventajas: • Se necesita alta motivación y múltiple monitoreo

  35. Esquemas De Insulina Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina Microinfusora 08:00 12:00 08:00 24:00

  36. Tratamiento con Insulina DM1 • Intensivo: • Infusión de Insulina Subcutánea Continua • Ventajas: • Es lo que semeja mas cercanamente a lo fisiológico • Puede lograr niveles de control excelentes • Desventajas: • Requiere alta motivación y habilidad del paciente • Monitoreo frecuente • Acceso constante a equipo de diabetes entrenado en su manejo • Mayor frecuencia de cetoacidosis diabética

  37. Esquemas De Insulina Convencional Intensivo Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina Intensivo Microinfusora 08:00 12:00 08:00 24:00

  38. Diabetes tipo 2 una enfermedad progresivaHbA1c en UKPDS (7.0% vs 7.9%)‏ 8.7% 9 Convencional Intensiva 8.4% 8.1% 8 7.5% ADA acción 7.4% 7 ADA meta HbA1c (%)‏ 6.6% 6 6.2% lmite normal superior 0 0 3 6 9 12 18 Año de la aleatorización Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.1998;352:837-853.

  39. TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE: HbA1c in the UKPDS • Major advances in pharmacotherapy in the field of diabetes have given researchers the opportunity to examine the outcomes of treatment strategies over time. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was the largest study of newly diagnosed type 2 diabetes patients ever undertaken. The study included more than 5000 patients who were randomized to receive conventional therapy, various sulfonylurea agents, metformin, or intensive treatment with insulin for about 10 years. The ultimate goals of the management of patients with type 2 diabetes are the same as those in type 1 diabetes: preventing acute and chronic complications associated with diabetes. The current trend is toward aggressive glycemic control early in the diabetic process. In the UKPDS, the relationship between glycemia and the outcome of the study is complex. Even though the difference in glycosylated hemoglobin (HbA1c ) between the conventional treatment group and the intensive treatment group was about the same throughout the study, HbA1c progressively increased regardless of treatment. • UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.

  40. Control glucémico DM tipo 2 con monoterapia Dieta 60 Sulfonilurea 50 Insulina 40 <7% (%)‏ 30 Pacientes con 1c 20 HbA 10 0 3 Años 6 Años 9 Años Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005-2012.

  41. Tratamiento Porcentaje de pacientes que responden a 5 años Dieta 30 % Monoterapia oral < 50% Terapia combinada oral < 60% ¿Porqué usar insulina? UKPDS

  42. Objetivos • Conocer las insulinas por su origen. • Conocer las insulinas por su acción. • Discutir los protocolos de selección de insulinas. • Discutir los protocolos de aplicación de las insulinas.

  43. Propositos de la Terapia • Evitar complicaciones agudas. • Evitar complicaciones crónicas • Prevenir hospitalizaciones. • Minimizar síntomas de hiperglucemia. • Reducir al mínimo la hipoglucemia severa. • Lograr crecimiento linear en niños. • Mantener un peso apropiado. • No interferir con la vida social del paciente.

  44. Factores a Considerar para Establecer los Objetivos de Tr. • Edad. • Evolución de la D.M. • Tipo de Diabetes. • Historia de hipoglucemia grave. • Estilo de vida y oupación del paciente. • Complicaciones crónicas y magnitud. • Condiciones comorbidas.

  45. INSULINA HISTORIA • 1921 Banting y Best, Toronto Canada Primer paciente: Leonard Thompson • 1923 Insulina disponible comercialmente • 1926 Cristalización e Identificación como proteína • 1930’s Desarrollo de Insulinas modificadas • 1960’s Procedimiento de purificación Secuencia de AA de Insulina • 1964 Síntesis química de molécula de insulina • 1965 Descubrimiento de Proinsulina • 1971 Descripción estructura terciaria de Insulina • 1980 Insulina Humana por DNA recombinante • 1995 Análogos de insulina humana

  46. Factores que Modifican la Acción • Origen de la insulina. • Sitio de la injección. • Profundidad de la injección. • Concentración de la insulina. • Dosis de insulina. • Mezclas de insulinas. • Ejercicio. • Calor local o masage

  47. Insulina TACTICSLa Insulina Basal Ideal… • Mimetiza la secreción pancreatica basal de Insulina • Efecto prolongado • Perfil de pico no acentuado • Efectos predecible y reproducible • Hipoglucemia nocturna disminuida • Administración una vez al día por conveniencia • Efectos Farmacodinámicos similares a microinfusora de Insulina

  48. CandidatosparaCombinarInsulina con AgentesOrales Pacientes con DM T2 que no están controlados con glucosa de ayuno cercana a lo normal, a pesarde cualquiera de las siguientes terapias: Uno, dos o tres medicamentos orales

  49. Combinaciones AO con Insulina • Insulina basal ideal: • Mimetiza la secreción pancreática basal de insulina • Efecto prolongado • Perfil de pico no acentuado • Efectos predecible y reproducible • Hipoglucemia nocturna disminuida • Administración una vez al día por conveniencia • Efectos farmacodinámicos similares a microinfusora de insulina

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