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QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA

QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA. DR. ALEJANDRO CRISMATT ZAPATA ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA MAYO DEL 2009. OBJETIVOS . Beneficios de la QT adyuvante. Evaluación de los esquemas de QT. Factores predictivos de respuesta.

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QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA

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  1. QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA DR. ALEJANDRO CRISMATT ZAPATA ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA MAYO DEL 2009

  2. OBJETIVOS • Beneficios de la QT adyuvante. • Evaluación de los esquemas de QT. • Factores predictivos de respuesta. • Terapias blanco y Neoadyuvancia. • Cáncer de mama inflamatorio/localmente avanzado • Quimio/Radioterapia.

  3. GENERALIDADES • USA – 2008: • Incidencia: 184 450 casos. • Muertes: 40 930. • In situ: 67 770 casos. • Incremento de la Incidencia/Disminución de la Mortalidad. CA Cancer J Clin 2008;58:71–96.)

  4. HISTORIA 1970 Tumores inoperables Operabilidad 1980 Tumores operables >5 cm Cirugía conservadora 1990 Tumores operables >2 cm Eliminar células tumorales Disminuir recurrencias 2000 Seleccionar tumores quimiosensibles DÉCADA INDICACIONES QT OBJETIVOS SISTÉMICA PRIMARIA J Clin Oncol 2003;21:2600-08

  5. HIPÓTESIS • Esterilizar micrometástasis/prevenir repoblación tumoral luego de la resección del primario. • Reducción del tamaño tumoral: aumenta la tasa Cx. conservadora/disminuye recurrencia local. 4. Su eficacia puede usarse como un ensayo “in vivo” de quimio-sensibilidad. The Oncologist 2006;11:574–589

  6. OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA • Tratar la enfermedad sistémica oculta. • Disminuir el volumen tumoral (de manera óptima – respuesta patológica completa). • Reducir la extensión de la cirugía local – cirugía conservadora. The Oncologist 2006;11:574–589

  7. NEOADYUVANCIA vs. ADYUVANCIA.

  8. NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT PROTOCOLS B-18: NSABP – B18. • CIRUGÍA: • LUMPECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILA MODIFICADA • MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA. • QUIMIOTERAPIA - AC: • 4C AC CADA 21 DÍAS • DOXO 60 MG/M2. • CFA 600 MG/M2. 763 • CARACTERÍSTICAS: • 1988 - 1993. • N = 1,523. • Pacientes: • T1-3, N0-1, M0. • Operables. • >50 años – tamoxifeno. • Lumpectomía - RT • CIRUGÍA: • LUMPECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILA MODIFICADA • MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA. • QUIMIOTERAPIA - AC: • 4C AC CADA 21 DÍAS • DOXO 60 MG/M2. • CFA 600 MG/M2. 760 J Clin Oncol 2008:26:778-785.

  9. SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS: NSABP – B18 TIEMPO DE RECAÍDA SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD J Clin Oncol 2008:26:778-785.

  10. SUPERVIVENCIA GLOBAL SEGÚN LA RPC. RESULTADOS: NSABP – B18 • CONCLUSIONES • NEOADYUVANCIA = ADYUVANCIA • SG/SLP • RPC: • Mejor SG. • NEOADYUVANCIA: • > Cx. conservadora. P 0.01 J Clin Oncol 2008:26:778-785.

  11. PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY IN PRIMARY OPERABLE BREAST CANCER: RESULTS FROM THE EUROPEAN ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER TRIAL 10902. A. van derHage, et al. J ClinOncol 2001;19:4224-4237. • CARACTERÍSTICAS: • 1991 – 1999. • N = 698. • Criterios: • T1c, T2, T3, T4b. • N0 - 1, M0. N = 348 36 HRS • QT ADYUVANTE: • FEC 60 4 ciclos c/3 semanas. CIRUGÍA N = 350 • TAMOXIFENO > 50 AÑOS. • OBJETIVOS PRIMARIOS: • Supervivencia global. • OBJETIVOS SECUNDARIO: • SLP/Recurrencia loco regional. 4 SEMANAS • QT NEOADYUVANTE: • FEC 60 4 ciclos c/3 semanas.

  12. RESULTADOS: EORTC 10902 SUPERVIVENCIA GLOBAL RECURRENCIA LOCO-REGIONAL SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN J Clin Oncol 2001;19:4224-4237

  13. RESULTADOS: EORTC 10902 Supervivencia en los pacientes planeados vs. los que no se planeó la cirugía conservadora • CONCLUSIÓN • Sin diferencias en SG/SLP/control loco-regional. • Mayor número de cirugías conservadoras. • Pobre respuesta patológica completa (4 %). • Baja respuesta clínica global (49/7 %) J Clin Oncol 2001;19:4224-4237

  14. ESTUDIO FASE III: NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA ABREVIATURAS: EMV – epirubicina/metotrexate/vincristina. MTV – mitomicina/tiotepa/vindesina. MM (M) – mitomicina/metotrexate/mitoxantrone. RCC – respuesta clínica completa. RPC, respuesta patológica completa. The Oncologist 2006;11:574–589

  15. NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST CANCER: A META-ANALYSIS. DavideMauri, et al. Journal of theNationalCancerInstitute 2005; 97: 188 – 194. • OBJETIVO PRIMARIO: • Recurrencia loco-regional. • Recurrencia a distancia. • Supervivencia Global. • OBJETIVO SECUNDARIO: • Respuesta Local. • Cirugía Requerida. • CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • ESTUDIOS QUE COMPARAN ADY. VS. NEOADY. • MISMO RÉGIMEN. • ALEATORIZADOS. 9 ESTUDIOS ELEGIBLES N = 3946 (3861) Neoadyuvancia: N = 1972 (1933) Adyuvancia: N = 1974 (1928) Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

  16. SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS: Meta-Análisis. SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

  17. RECURRENCIA A DISTANCIA RESULTADOS: Meta-Análisis. RECURRENCIA LOCAL RR: 1.22: (95% CI = 1.04 - 1.43; P = .015) Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

  18. RESULTADOS: Meta-Análisis. RESPUESTA CLÍNICA GLOBAL45 – 83 % Test Heterogeneidad: P< .001 RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA 4 – 29 %. Test Heterogeneidad: P< .001 Abrev.:PRC – Respuesta Patológica Completa, D – Desconocido. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

  19. RESULTADOS: Meta-Análisis. • INCREMENTO DEL RIESGO DE RECAÍDA: • RT sin cirugía: • Más frecuente en el grupo neoadyuvante. • RR = 1.53, 95% CI = 1.11 - 2.10; P = .009) • No hubo asociación con las recaídas loco-regionales en los otros estudios. • (RR = 1.10, 95% CI = 0.87 to 1.38; P = .44). Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

  20. RESULTADOS: META-ANÁLISIS. CONCLUSIONES • No hay diferencias en la SG, SLP, RD. • Incremento del riesgo de recaída local. • Mayor número de pacientes que recibieron sólo RT en el grupo Neadyuvante. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

  21. NEOADYUVANCIA VS. ADYUVANCIA • CONCLUSIONES: • SIN DIFERENCIAS EN SG/SLP. (NSABP – B18, EROTC 10902, META-ANÁLISIS) • INCREMENTA % CIRUGÍA CONSERVADORA. (NSABP-B18) • RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA.

  22. ANTRACICLINAS:INTENSIDAD DE DOSIS DE DOSIS

  23. FINAL RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE III TRIAL COMPARING CYCLOPHOSPHAMIDE, EPIRUBICIN, AND FLUOROURACIL WITH A DOSE- INTENSIFIED EPIRUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE FILGRASTIM ASNEOADJUVANT TREATMENT IN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER: AN EORTC-NCIC-SAKK MULTICENTER STUDY.P. Therasse, et al. J ClinOncol 2003;21:843-850. • QUIMIOTERAPIA - DOSIS ESTÁNDAR: • CFA: 75 mg/m2 VO D1-14. • EPI: 60 mg/m2 IV D1 y 8. • 5-FU: 500 mg/m2 D1 y 8. • c/28 días x 6 ciclos. CIRUGÍA • CARACTERÍSTICAS: • T4, any N, M0 • T, N2/N3, M0, • Carcinoma Inflamatorio. • N = 448. • QUIMIOTERAPIA– DOSIS INTENSA • CFA 830 mg/m2 D1.. • EPI: 120 mg/m2 D1. • FEC D 2-13 • C/14 días X 3 MESES.

  24. SUPERVIVENCIALIBRE DE PROGRESIÓN RESULTADOS: EORTC-NCIC-SAKK MULTICENTER STUDY • RESULTADOS: • DENSIDAD DE DOSIS PLANEADA: • FEC 86 % VS. EC 95 %. • MAS TOXICIDAD G3/4: ANEMIA, EMESIS. • MENOS NEUTROPENIA FEBRIL. • SLP: • 34 MESES VS. 33.7 MESES. • SG5A: • - 53 % VS. 51 % (ns) SUPERVIVENCIA GLOBAL CONCLUSIONES: EC Dosis intensas no ofrece ningún beneficio con respecto a FEC J Clin Oncol 2003;21:843-850.

  25. ROL DE LOS TAXANOS

  26. NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT (NSABP) PROTOCOL - B27: NSABP – B27 • GRUPO 1: AC • 4 Ciclos CADA 21 DÍAS: • -DOXO 60 MG/M2. • CFA 600 MG/M2. 804 • CARACTERÍSTICAS: • 1995 - 2000. • N = 2, 411. • Pacientes: • T1c -3, N0-1, M0. • TAMOXIFENO: • - Todos los Pacientes • GRUPO 2 : AC --T • 4C AC CADA 21 DÍAS • -DOXO 60 MG/M2. • CFA 600 MG/M2. TAXOTERE: 100 mg/m2 X 4C. CIRUGÍA 805 • GRUPO 3: AC – Cx - T • 4C AC CADA 21 DÍAS • -DOXO 60 MG/M2. • CFA 600 MG/M2. 802 TAXOTERE: 100 mg/m2 X 4C. Tamoxifeno: - Todos los Pacientes. J Clin Oncol 2008:26:778-785.

  27. SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS: NSABP – B27 SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN TIEMPO LIBRE DE RECAÍDA J Clin Oncol 2008:26:778-785.

  28. RESULTADOS: NSABP – B27 • RESULTADOS. • ADICIONAR PACLITAXEL A EL RÉGIMEN AC: • No afecta la SG/SLP. • Discretamejoría del Intervalolibre de recurrencia. (66 % vs. 71 % vs. 69 %). • NO INCREMENTA LAS CIRUGÍAS CONSERVADORAS. • BENEFICIO: • docetaxelvs. mayor Número de ciclosadministrados ? SUPERVIVENCIA GLOBAL Y RPC J Clin Oncol 2008:26:778-785.

  29. FEASIBILITY AND TOLERABILITY OF SEQUENTIAL DOXORUBICIN/PACLITAXEL FOLLOWED BY CYCLOPHOSPHAMIDE, METHOTREXATE, AND FLUOROURACILAND ITS EFFECTS ON TUMOR RESPONSE AS PREOPERATIVE THERAPY - EUROPEAN COOPERATIVE TRIAL IN OPERABLE BREAST CANCER (ECTO).Luca Gianni, et al. ClinCancer Res 2005;11: 8715–8721. C 600 mg/m2 M 40 mg/m2 F 600 mg/m2 Día 1 y 8 cada 4 semanas. A: 75 mg/m2 c/3 sem. A: 60 mg/m2 P: 200 mg/m • T2-T3, N0-N1, M0 • 1996 - 2002 • N = 1,355 Abreviaturas: S – cirugía, CMF – ciclofosfamida/Metotrexate/Fluoracilo, A – adriamicina, T - paclitaxel

  30. RESULTADOS: ECTO • CONCLUSIONES:- AT – CMF: • Seguro/Activo/bien tolerado. • Incrementa el número de cirugías conservadoras. • Toxicidad AT vs. A: • Neuropatía Periférica G2/3: 20.5/1.3 vs. 5/0.3 % • Cardiopatía: CTC 2/3: 11.1/0.3 vs. 13.5/0.5 % • Neu. Febril: 4.3 vs. 2.5 % Clin Cancer Res 2005;11: 8715–8721.

  31. PHASE III RANDOMIZED TRIAL OF DOXORUBICIN AND DOCETAXEL VERSUS DOXORUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE AS PRIMARY MEDICAL THERAPY IN WOMEN WITH BREAST CANCER: AN ANGLO-CELTIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP STUDY - ACCOG. T.R. Jeffry Evans, et al. J ClinOncol 2005; 23:2988-2995. • QUIMIOTERAPIA: AC. • ADR: 60 mg/m2. • CFA: 600 mg/m2. • c/3 semanas – 6C. • N =180 • CARACTERÍSTICAS: • > 3 cm. • Inflamatorios. • Localmente avanzados (N2 – N3). • N = 363 • 1999 - 2001. • QUIMIOTERAPIA – AT. • CONCOMITANTE • ADR: 50 mg/m2. • Docetaxel: 75 mg/m2. • C/3 semanas – 6C. • N = 183

  32. RESULTADOS: ACCOG • CONCLUSIONES: • AD (Concomitante) vs. AC: • Sin beneficio. J Clin Oncol 2005; 23:2988-2995.

  33. TAXANOS:VENCIENDO LA RESISTENCIA A ANTRACICLINAS…

  34. NEOADJUVANT DOCETAXEL IN BREAST CANCER: 3-YEAR SURVIVAL RESULTS FROM THE ABERDEEN TRIAL.Heys SD, et al. Clin Breast Cancer2002;3(suppl 2):S69–S74. CVAP 4 CICLOS N = 52 RESPUESTA CLÍNICA DOCETAXEL 4 CICLOS N =52 • CARACTERÍSTICAS: • 3 CM. • T3/T4 • N = 162 CVAP 4 CICLOS SIN RESPUESTA CLÍNICA DOCETAXEL 4 CICLOS N = 54 RCG: 66 % RCP: 52 % RCC: 14 % RCG:7 % RCP: 11% RCC: 36 % RPC: 2 %

  35. RESULTADOS: ABERDEEN TRIAL • CONCLUSIONES: • DOCETAXEL SECUENCIAL: • Mejora todos los puntos finales. • Resistencia. Heys SD, et al. Clin Breast Cancer2002;3(suppl 2):S69–S74.

  36. IntensifiedNeoadjuvantChemotherapy in Early-RespondingBreastCancer: Phase III RandomizedGeparTrioStudy. Gunter von Minckwitz, et al. J NatlCancerInst 2008;100: 552 – 562 • TAC –D1 (2 ciclos/3 semanas): • Doxorrubicina 50 mg/m2. • Ciclofosfamida 500 mg/m2. • Docetaxel 75 m/m2. • 2 ciclos/3 semanas: 4 ciclos de TAC N = 704 CIRUGÍA >50 % 1390 (67.1%) N =2072 6 ciclos de TAC N = 704 USG 4 ciclos de TAC N = 704 <50 % 622 (30.0%) • 4 ciclos NX: • VNB 25 mg/m² Día 1-8: • Capecitabina 2 g/m2 x 14 días , C/ 3 semanas. PROGRESIÓN: 14 - (0.7%). NO COMPLETARON TRAT.:60 (2.9%) J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

  37. RESULTADOS: GeparTrioStudy J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

  38. RESULTADOS: GeparTrioStudy P NS J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

  39. RESULTADOS: GeparTrioStudy • TOXICIDAD G 3 -4: • 6 CICLOS VS. 8 CICLOS • G 1- 4: • TROMBOCITOPENIA: 45.0% VS. 51.6% (0.017) • ESTOMATITIS: 60.7% VS. 68.5 (0.003) • CONJUNTIVITIS: 43.5% VS. 51.9 % (0.002) • EDEMA 39.0% VS. 50.8 % (<.001) • ASTENIA: 88.8% VS. 92.5% (0.020) • SD. MANO-PIE: 23.9% VS. 31.2 % 0.003) • UÑAS Y PIEL: 38.0% VS. 48.0% (<.001) • DISNEA: 32.0% VS. 38.6% (0.012) • NEUROPATÍA SENSITIVA: 47.1% VS. 58.6 % (0 .001) • G 3 -4: • Leucopenia: 56.1% vs. 63.4% (0.007) • Edema: 1.3% vs. 2.2% (0.020) J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

  40. RESULTADOS: GeparTrioStudy CONCLUSIONES • RPC: • 6 ciclos de TAC = 8 ciclos. • 8 ciclos > tóxico • No se recomiendan 8 ciclos. • No respondedores: • NX = TAC (RPC)

  41. ANTRACICLINAS – TAXANOS: “Secuencial vs. Concomitante”

  42. DOXORUBICIN WITH CYCLOPHOSPHAMIDE FOLLOWED BY DOCETAXEL EVERY 21 DAYS COMPARED WITH DOXORUBICIN AND DOCETAXEL EVERY 14 DAYS AS PREOPERATIVE TREATMENT IN OPERABLE BREAST CANCER: THE GEPARDUO STUDY OF THE GERMAN BREAST GROUP. Gunter von Minckwitz, et al. J ClinOncol 2005; 23:2676-2685. • ADOC - CONCOMITANTE • Doxo.:50 mg/2, D1. • Docetaxel: 75 mg/m2, D1 • Cada 14 días x 4 ciclos. • N = 451 • CRITERIOS: • T2-3, N0-2, M0 • 2 cm diámetro • N = 913. • OBJETIVO PRIMARIO: • RPC: Sinn 4. • Objetivo Secundario: • Respuesta clínica CIRUGÍA • AC-DOC: • Doxo.: 60 mg/m2, D1. • Ciclofosfamida: 600 mg/m2D1 • Cada 21 días x 4 ciclos • SECUENCIAL • Docetaxel • 100 mg/m2 cada 21 días, X 4C. • N = 453 • No se permitían reducciones de dosis. • Tamoxifeno: RE/RP +. • Todos los pacientes recibieron RT.

  43. RESULTADOS: GEPARDUO J Clin Oncol 2005; 23:2676-2685.

  44. RESULTADOS: GEPARDUO • ADHERENCIA AL TRATAMIENTO: • CICLOS PLANEADOS: • ADOC 92.4 % vs. AC-DOC 76.8 %. • RAZONES DE SUSPENSIÓN: • TOXICIDAD/EFECTOS ADVERSOS: • ADOC 7.5 % vs. AC-DOC 22.6 %. • POCA ADHERENCIA: • ADOC 11 vs. AC-DOC 43. • CONCLUSIONES – DOCETAXEL SECUENCIAL: • AC-DOC superior a ADOC: • RPC/RPC/RRadiológica/cirugía conservadora. • Menos adherencia al tratamiento. • Toxicidad aceptable. J Clin Oncol 2005; 23:2676-2685.

  45. DOSE-DENSE SEQUENTIAL EPIRUBICINPACLITAXEL AS PREOPERATIVE TREATMENT OF BREAST CANCER: RESULTS OF A RANDOMIZED AGO STUDY. Untch M, eat al. JCO 2009. DOSIS DENSA - SECUENCIAL: Epirrubicin 150 mg/m2 (450 mg/m2). c/2 semanas 3 Ciclos. Paclitaxel 250 mg/m2 ( 750 mg/m) c/2 semanas 3 ciclos CIRUGÍA • ADYUVANCIA – CMF X 4C • CFA 500 MG/M2. • METOTREXATE 40 MG/M2. • 5-FU 600 MG/M2 • DÍA 1 Y 8 CADA 4 SEMANAS. • CARACTERÍSTICAS: • < 3CM • NO INFLAMATORIO. • N = 631 • DOSIS CONVENCIONAL - CONCOMITANTE: • Epirrubicina: 90 mg/m2. (360 MG/M2) • Paclitaxel: 175 mg/m2. (700 MG/M2) • C/3 semanas.

  46. SUPERVIVENCIA GLOBAL SG5a: 83% versus 77% RESULTADOS: AGO STUDY SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN RPC SEGÚN GRUPO DE TRATAMIENTO SLP5a: 70% versus 59% J Clin Oncol 2002;21:34a.

  47. RESULTADOS: AGO STUDY INFLAMATORIOS VS. NO INFLAMATORIO J Clin Oncol 2002;21:34a.

  48. RESULTADOS: AGO STUDY TOXICIDAD GENERAL: ESTOMATITIS: 71% v 51% P .001. NAUSEA/VÓMITO: 80% v 70% P.001. FIEBRE: 25% v 12% P.001. REACCIÓN ALÉRGICA: 12% v 7% P.041. DOLOR: 79% v 56% P.001. PIEL: 42% v 19% P .001. INFECCIÓN: 40% v 27% P .001. NEUROPATÍA 81% v 55% P.001. ANEMIA: 84% v 44% P.001. TROMBOCITOPENIA: 33% v 6% P .001. TOXICIDAD GRADO 3/4: TROMBOCITOPENIA: 5% v 1% P .004. ESTOMATITIS: 11% v 2% P .001 NAUSEA Y VÓMITO: 9% v 5% P .030. TRANSFUSIONES: 10% v 0% NEUROPATÍA: 7% v 1% P.001 • CONCLUSIONES: • Esquema de Densidad de dosis vs. Concomitante estándar: • Mejora todos los puntos finales. • Seguro a corto plazo, aunque menos tolerado. • No es mejor en el carcinoma inflamatorio. J Clin Oncol 2002;21:34a.

  49. TAXANOS: SECUENCIAL VS. CONCOMITANTE • CONCLUSIONES: • MEJORES RESULTADOS DE LA QUIMIOTERAPIA SECUENCIAL. • DOSIS TOTAL ACUMULADA?. • > En el brazo secuencial. • DURACIÓN DEL TRATAMIENTO? • > en el brazo secuencial.

  50. TAXANOS:SEMANAL VS. TRISEMANAL

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