1 / 44

A Zyflamend hatása a gyulladásos mechanizmusokra: rákmegelőzés és terápia

A Zyflamend hatása a gyulladásos mechanizmusokra: rákmegelőzés és terápia. Bharat B. Aggarwal, Ph.D. Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, U.S.A.

gerard
Télécharger la présentation

A Zyflamend hatása a gyulladásos mechanizmusokra: rákmegelőzés és terápia

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. A Zyflamend hatása a gyulladásos mechanizmusokra: rákmegelőzés és terápia Bharat B. Aggarwal, Ph.D. Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, U.S.A. 3rd Annual Alan G. Johnson Memorial Conference on Ethnomedicine, Health and Environmental Conservation, Luna Nueva, Costa Rica May 1st, 2009; (40m) 1

  2. A legtöbb betegség kialakulásában fontos szerepet játszanak a gyulladásos mechanizmusok rák szív- és érrendszeri megbetegedések tüdőbetegségek gyulladás idegrendszeri megbetegedések Alzheimer-kór 2-es típusú cukorbetegség autoimmun betegségek izületi gyulladás 25

  3. Gyulladás: a kapcsolat az inzulin-rezisztencia, az elhízás és a cukorbetegség között Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A. Trends in Immunology 2004 Jan;25(1):4-7. 169

  4. A gyulladástól a betegségig és a depresszióig: Mikor az immunrendszer legyőzi az agyat Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Nature Reviews Neurosciences. 2008 Jan;9(1):46-56. 172

  5. Mi a gyulladás? Cornelius Celsus, Egy orvos a Római Birodalomból (I. század): hő(calor) fájdalom(dolor) vörösség(rubor) daganat(tumour) 21

  6. A gyulladás és a rák vörösség, daganat, hő és fájdalom Rudolf Virchow (1821-1902; 1850-ben) Virchow patológiai laboratóriuma Wurzburg-ban(Németország) A gyulladást kapcsolatba hozta az izületi az érelmeszesedéssel, a reumás izületi gyulladással, a sclerosis multiplex-szel, a rákkal, az asztmával és az Alzheimer-kórral. Forrás: Heidland A et al, History of Nephrology, 2006 22

  7. A gyulladások „itis”-re végződnek Arthritis…………………. Az izületek Bronchitis………………. A hörgők Sinusitis………………… A homloküreg Gastritis………………. A gyomor Esophagitis…………….. A nyelőcső Pancreatitis…………….. A hasnyálmirigy Meningitis………………… Az agy Rhinitis…………………… Az orr Gingivitis………………… A fogíny GYULLADÁSA 23

  8. A feltételezés: A legtöbb betegség esetében a gyulladás kulcstényezője az NF-B aktiválása, az NF-B gátlása megelőzheti/késleltetheti a betegségek kialakulását (az aktivált B sejtek sejtmag faktor kappa-rövidláncú erősítője egy DNS-transzkripciót szabályzó fehérje-komplex) 30

  9. Gyulladásos hálózatok a daganatos betegségekben TNF Túlélésés kemorezisztencia: c-FLIP, Bcl-xL IAP-1, IAP-2, XIAP, survivin Csonttömeg-vesztés RANKL, IL-1, TNF NF-B Áttétképződés Kemokinek sejtburjánzás: Cyclin D1, 5-LOX, COX-2, IL-6 IL-6 STAT 3 Érképződés VEGF Forrás: Aggarwal BB, et al. Inflammation and cancer: How hot is the link? Biochemical Pharmacology, 72, 2006, 1605-21 27

  10. NF-kB által szabályozott gének Kumar A, Takada Y, Boriek AM, Aggarwal BB. Journal of Molecular Medicine 2004;82:434-48. 36

  11. A tumorképződés molekuláris folyamata Stressz NF-kappaB Gyulladás Rák 37

  12. Az FDA által engedélyezett rákellenes gyógyszerek Gyógyszer ráktípustarget OS (mo) évköltség (USD/év) Erbitux (cetuximab) SCCHN, CRC EGFR 1.5 2004 ~144,000 Iressa (gefitinib) NSCLC EGFR 4.3 2003 ~26,000 Tarceva (erlotinib) NSCLC, PC EGFR 6.7, 6.4 2004 ~43,300 Vectibix (panitumumab) CRC, NSCLC EGFR None 2006 ~50,400 Herceptin (trastuzumab) mellrák HER2 None 1998 ~69,500 Tykerb (lapatinib ditosylate) mellrák HER1/2None 2007 ~44,400 Sutent (sunitinib) GIST, ARCC VEGFR NDA 2006 ~48,000 Nexavar (sorafenib) HCC, RCC VEGFR 10.7 2005/7 ~77,000 Avastin (bevacizumab) CRC, BC, NSCLC VEGF 4.7 2004 ~57,600 Velcade (bortezomib) MM, MCL Proteasome 6 2008 ~43,500 Gleevec (imatinib) BP-CML Bcr-abl 6.5 2001 ~61,000 Sprycel (dasatinib) ALL, CML Bcr-abl N/A 2006 ~47,000 Tasigna (nilotinib) CP-CML Bcr-abl 2007 Celebrex (celecoxib) FAP COX-2 Rituxan (rituximab)* NHL CD20 1.5 1997 ~143,000 Revlimid (lenalidomide) MM TNF, 2006 ~97,200 Thalomid (thalidomide) MM TNF 18 2006 ~11-66,000 BBA-12-9-08

  13. A kemopreventív készítmények szemben támasztott feltételek: Az egészséges emberekben nem fejthetnek ki toxikus hatást. Sok szervben/szövetben nagy hatékonyságúnak kell lennie. Szájon át szedve jó biohasznosulású legyen. Hatásmechanizmusának ismertnek kell lennie. Könnyen hozzáférhető kell legyen. Olcsónak kell lenniük. A legtöbb ember számára elfogadható legyen. BBA-8-24-08

  14. Zyflamend: A varázslatos gyógynövény • Szent bazsalikom (12.8%) • urzolsav kurkuma(14.1%) kurkumin Ocimum sanctum Curcuma longa gyömbér (12.8%) Gingerol rozmaring (19.2%) rozmaringsav, kámfor, Borneol, Cineol Rosmarinus officinalis Zingiber officinalis Ártéri japánkeserűfű (10.2%) Rezveratrol, Timol zöldtea (12.8%) Epigallocatechin gallate Camellia sinensis Polygonum cuspidatum Kínai aranyfonál (5.1%) Berberin borbolya (5.1%) Berberin Berberis vulgaris Coptis Chinensis bajkáli csukóka (2.5%) Baicalin, Baicalein, Wogonin Oregánó (5.1%) Timol Origanum vulgare Scutellaria baicalensis

  15. Medium RANKL (5 nM) RANKL+ Zyflamend Zyflamend (0.8 mg/ml) 160 120 TRAP+ Osteoclasts (numbers/well) 80 40 - 0.2 0.4 0.8 - 0.2 0.4 0.8 Zyflamend (mg/ml) - - - - + + + + RANKL 0 A RANKL-indukált osteoclast képződés visszaszorításával a Zyflamend megakadályozhatja a csonttömeg-vesztést

  16. Inváziós aktivitás (a gátlás egységében kifejezve) - + + + + TNF - - 0.01 0.03 0.1 Zyflamend (mg/ml) 2.5 2 1.5 1 0.5 0 A TNF-indukált inváziós aktivitás gátlásával a Zyflamend megelőzheti a tumor áttételek képződését

  17. Kontroll TNF 2 % 12 % 45 % 15 % Zyflamend + TNF Zyflamend A TNF-indukált apoptózis elősegítésével a Zyflamend javíthatja a kemoterápiát az emberi mieloid sejtekben

  18. Kontroll Taxol (1 nM) 2 % 30 % 75 % 10 % Zyflamend (0.5 mg /ml) Zyflamend + Taxol A taxol-indukált apoptózis elősegítésével a Zyflamend javíthatja a kemoterápiát az emberi mieloid sejtekben

  19. Kontroll Doxorubicin (300 nM) 25 % 2 % 15 % 80 % Zyflamend (0.5 mg /ml) Zyflamend+Doxorubicin A doxorubicin-indukált apoptózis elősegítésével a Zyflamend javíthatja a kemoterápiát az emberi mieloid sejtekben

  20. NF-B Az NF-  B aktiválás gátlásával a Zyflamend gátolhatja a tumorképződést 0 1 0 0.01 0.1 0.5 1 Zyflamend (mg/ ml) 1 0.8 7.8 7.8 7.8 3.3 1 -szeres gátlás

  21. A Zyflamend azonnal gátolja az NF-B aktiválást Zyflamend 0 30 +30 +15 +5 0 -5 -15- 30 TNF (min) NF-kB 1 8.1 8.1 8.1 4.3 2.2 1 1 0.8-szeres gátlás

  22. NF-B A Zyflamend gátolja a dohányfüst-indukált NF-B aktiválást az emberi mieloid sejtekben - + - + CSC - - + + Zyflamend 1 4.5 1.4 2.4-szeres gátlás

  23. A Zyflamend gátolja az ofantiapoptikus géntermékek expresszióját Bcl-xL cFLIP TRAF1 XIAP -actin Kontroll Zyflamend 0 2 4 8 12 24 TNF time (h) 0 2 4 8 12 24 IAP1 IAP2 Survivin -actin 0 2 4 8 12 24 0 2 4 8 12 24 TNF time (h) Bfl-1/A1 Bcl-2 -actin 0 2 4 8 12 24 TNF time (h) 0 2 4 8 12 24

  24. A Zyflamend gátolja az angiogenikus géntermékek expresszióját Kontroll Zyflamend 0 2 4 8 12 24 0 2 4 8 12 24 TNF time (h) VEGF -actin A Zyflamend Avastin lenne?

  25. A Zyflamend csökkenti a gyulladást okozó géntermékek koncentrációját a mieloid sejtekben Kontroll Zyflamend 0 2 4 8 12 24 TNF time (h) 0 2 4 8 12 24 COX-2 -actin A Zyflamend Celebrex lenne?

  26. Kontroll Zyflamend 0 2 4 8 12 24 0 2 4 8 12 24 TNF time (h) ICAM-1 MMP-9 -actin A Zyflamend gátolja az áttétképző géntermékek expresszióját a mieloid sejtekben

  27. A hasnyálmirigyrák kemoszenzibilizálása Zyflamenddel • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását. • Döntse el, hogy a Zyflamend elősegíti-e ahasnyálmirigyrák sejtek gemcitabin-indukált apoptózisát. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a hasnyálmirigyrák sejtek gemcitabin-indukált NF-kB aktiválását. • Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a gemcitabine által kiváltott, NF-kB-szabályzott géntermékek koncentrációját a hasnyálmirigyrák sejtekben. • Döntse el, hogy a Zyflamend javítja-e a gemcitabine hasnyélmirigyrák ellen kifejtett tumorgátló hatását az ortotóp modellben. • Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a rák biomarkerek (NF-kB, COX2, VEGF, Ki-67, cyclin D1, c-myc, ICAM-1, MMP-9, COX2, surviving, bcl-2, bcl-xl, IAP-1, IAP-2, CD31) koncentrációját a hasnyálmirigyrák szövetben az ortotóp modell alapján.

  28. 100 100 100 80 80 80 60 60 60 Panc1 40 40 40 MIAPaCa-2 Colo357 20 20 20 0 0 0 0 (mg/ml) 0.01 0.1 0.5 1 0 0.01 0.1 0.5 1 0 0.01 0.1 0.5 1 A Zyflamend gátolja az emberi hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását Életképes sejtek száma (%, 48 óra után) 100 100 80 80 60 60 AsPC1 BxPC3 40 40 20 20 0 0 0 0.01 0.1 0.5 1 0 0.01 0.1 0.5 1 Zyflamend

  29. 500 BxPC3 AsPC-1 400 300 6 2 4 200 100 0 Sejtek száma (a kiindulási sejtszám %-ában) kontroll MIA PaCa-2 PANC-1 25 g/ml 100 g/ml 0 0 6 2 4 idő (napok) A Zyflamend gátolja a hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását

  30. A Zyflamend gátolja négy különböző típushoz tartozó emberi hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását in-vitro (laboratóriumi körülmények között) (g/mL) 0. nap 2. nap 4. nap 6. nap --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- AsPC-1 0 100.00 ± 1.61 165.27 ± 3.40 260.77 ± 1.47 394.86 ± 11.18 25 100.00 ± 0.86 161.81 ± 1.71 219.74 ± 3.60 327.83 ± 3.88 100 100.00 ± 0.56 116.83 ± 1.48 124.92 ± 4.23 197.73 ± 2.97 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- BxPC-3 0 100.00 ± 2.58 171.96 ± 3.90 260.89 ± 3.74 326.94 ± 3.85 25 100.00 ± 2.86 152.75 ± 1.60 201.83 ± 1.90 287.91 ± 1.68 100 100.00 ± 0.64 118.89 ± 2.43 104.81 ± 2.59 131.85 ± 4.84 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- MiaPaCa-2 0 100.00 ± 2.00 211.70 ± 1.36 307.92 ± 2.95 477.74 ± 5.86 25 100.00 ± 2.30 194.70 ± 3.65 277.65 ± 2.96 361.74 ± 2.10 100 100.00 ± 0.66 103.83 ± 1.53 116.86 ± 2.03 123.75 ± 2.33 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- PANC-1 0 100.00 ± 1.86 200.81 ± 2.46 317.81 ± 2.83 455.87 ± 3.53 25 100.00 ± 0.80 181.93 ± 3.83 271.89 ± 1.84 421.69 ± 5.67 100 100.00 ± 2.09 115.73 ± 1.85 145.97 ± 3.30 185.89 ± 0.81

  31. BxPC-3 MIA PaCa-2 A Zyflamend javítja a gemcitabine apoptózist kiváltó hatását az emberi hasnyálmirigyrák sejtekben in-vitro (észteráz-festéses módszerrel) 100 AsPC-1 Kontroll 80 Zyflamend 60 40 Gemcitabine 20 Zyflamend + Gemcitabin 0 Apoptózis (%) 100 PANC-1 80 60 40 20 0

  32. Fig. 3 A Zyflamend gátolja a fontos szerepet játszó NF-kB aktiválástaz emberi hasnyálmirigyrák sejtekben in-vitro (DNS-megkötéses módszerrel) 0 25 100 (g/ml) NF-B

  33. Fig. 4 0 25 100 g/ml 0 25 100 g/ml Cyclin D1 COX-2 c-Myc -actin -actin 0 25 100 g/ml VEGF 0 25 100 g/ml Bcl-2 MMP-9 IAP-1 ICAM-1 Survivin CXCR4 -actin -actin A Zyflamend gátolja az emberi hasnyálmirigyrák sejtek NF-kB által szabályozott, sejtburjánzásos, antiapoptózisos, gyulladást okozó, ér- és áttétképző géntermékeinek expresszióját

  34. A vizsgálati állatok felboncolása Injekció (MIA PaCa-2, luc) 1 X 106sejt/egér Kezelés leállítása véletlenszerűsítés I Kontroll II Naponta 1 g/kg Zyflamend; gyomorszondán át; III Gemcitabine 25 mg/kg; ip hetente kétszer IV Zyflamend + Gemcitabine D -7 D 0 D 28 D 31 Egy állatkísérlet vizsgálati protokollja

  35. Az állatkísérlet eredményei Napok száma 29 22 16 7 0 Zyflamend Kontroll Gemcitabin Zyflamend + Gemcitabin

  36. Az állatkísérlet eredményei Vehicle Gemcitabine Zyflamend Zyfla + Gem 8 7 6 5 4 3 2 1 0 14 12 10 8 6 4 2 0 C Kontroll * Gemcitabine Zyflamend Zyfla + Gem Tumor térfogat Tumortérfogat (cm3) foton/cm2/sec/steradian x 104 * *P<0.001 7 16 22 29 napok száma

  37. Fig. 5 NEXT Immuno Hisztobiokémia?

  38. A vastagbélrák kemoszenzibilizálása Zyflamenddel • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a vastagbélrák sejtek sejtburjánzását. • Döntse el, hogy a Zyflamend elősegíti-e a vastagbélrák sejtek 5FU-indukáltapoptózisát. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e az 5FU-indukált NF-kB aktiválást a vastagbélrák sejtekben. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e az 5FU által kiváltott, NF-kB –szabályzottgéntermékek expresszióját a vastagbélrák sejtekben. • Döntse el, hogy a Zyflamend javítja-e az 5FU vastagbélrák ellen kifejtett tumorgátló hatását az ortotóp modell alapján. • Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a rák biomarkerek (NF-kB, COX2, VEGF, Ki-67, cyclin D1, c-myc, ICAM-1, MMP-9, COX2, surviving, bcl-2, bcl-xl, IAp-1, IAP-2, CD31) koncentrációját a vastagbélrák szövetekben az ortotóp modell alapján.

  39. Az érképződés visszaszorítása Zyflamenddel • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e az emberi köldökvéna endotéliás sejtek (HUVEC) sejtburjánzását. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a VEGF-indukált HUVEC sejt-migrációt. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a daganatos sejtek áttétképződését. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a HUVEC sejtek gümőképződését. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a VEGF-indukált HUVEC AKT aktiválását. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a VEGF expressziót a HUVEC sejtekben. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a VEGF-R2 expresszióta HUVEC sejtekben. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a GSK-3b aktiválásátta HUVEC sejtekben. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a tumor sejtek migrációját, és a pAKT expresszióta HUVEC sejtekben. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e az ex-vivo érképződést a CAM -vizsgálatban.

  40. A Hemeoxigenáz (HO1)-1 szabályozása Zyflamenddel • Döntse el, hogy a Zyflamend fokozza-e HO-1 képződését. • Állapítsa meg, hogy a Zyflamend milyen mechanizmussal fokozza a HO-1 képződését.

  41. A rák egy megelőzhető betegség: jelentős életmódváltoztatásokra van szükség 40 35 30 30 A rák előfordulási gyakorisága (%) 14-20 20 18 5-10 10 7 0 dohányzás táplálkozáselhízásfertőzések genetikai hajlam környezetszennyezés és sugárzások 18 HK 04-14-2008

  42. Khob Khun Krab Thank you! Terima Kasih Kiitos! Gracias! Merci Shalom! Arigato! Shei-shei! Do Jeh! Danke! Gamsa hamnida! Namaste! 159

  43. A hasnyálmirigyrák kemoszenzibilizálása Zyflamenddel (ugyanaz, mint a 27. fólia) • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását. • Döntse el, hogy a Zyflamend elősegíti-e ahasnyálmirigyrák sejtek gemcitabin-indukált apoptózisát. • Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a hasnyálmirigyrák sejtek gemcitabin-indukált NF-kB aktiválását. • Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a gemcitabine által kiváltott, NF-kB-szabályzott géntermékek koncentrációját a hasnyálmirigyrák sejtekben. • Döntse el, hogy a Zyflamend javítja-e a gemcitabine hasnyélmirigyrák ellen kifejtett tumorgátló hatását az ortotóp modellben. • Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a rák biomarkerek (NF-kB, COX2, VEGF, Ki-67, cyclin D1, c-myc, ICAM-1, MMP-9, COX2, surviving, bcl-2, bcl-xl, IAP-1, IAP-2, CD31) koncentrációját a hasnyálmirigyrák szövetben az ortotóp modell alapján.

  44. Vizsgálatvezető: Bharat Aggarwal, Ph.D. A téma címe: A hasnyálmirigyrák kemoszenzibilizálása Zyflamenddel Kezdési időpont: 2008. júl. 30. A vizsgálati jelentés elkészültének dátuma: 2009. jan. 14.

More Related