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Carcinome hépatocellulaire Les thérapies ciblées Dans la pratique courante

Carcinome hépatocellulaire Les thérapies ciblées Dans la pratique courante. Gilles Pelletier, Valérie Boige Groupe d’Etude du CHC Paul Brousse – Bicêtre – IGR , Villejuif – Le Kremlin-Bicêtre. Rationnel. Algorythme de traitement du CHC. HCC. Early stage. Intermediate stage.

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Carcinome hépatocellulaire Les thérapies ciblées Dans la pratique courante

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Presentation Transcript

  1. CarcinomehépatocellulaireLes thérapies ciblées Dans la pratique courante Gilles Pelletier, Valérie Boige Groupe d’Etude du CHC Paul Brousse – Bicêtre – IGR , Villejuif – Le Kremlin-Bicêtre

  2. Rationnel Algorythme de traitement du CHC HCC Earlystage Intermediatestage Advancedstage Endstage Surgical treatmentsLocal ablation TACE New Agents (30%)Potentially Curative Treatments5-yr survival: 50-70% (50-60%)Randomized trialsMedian survival if untreated: 6-16 mo (10%)BSCSurvival < 3 mo Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003

  3. Pas de chimiothérapie ayant fait la preuve de son efficacité et pb de tolérance Place des Thérapeutiques ciblées ? Pour les Stades Avancés

  4. Le cancer du foie est une tumeur très vascularisée (1) et les facteurs pro angiogéniques et plus particulièrement le VEGF accélèrent le développement de ce cancer et la dissémination des métastases Rôle de l’angiogénèse Médicaments anti-VEGF ?

  5. Bevacizumab : essai de phase II • Objectif principal : taux de contrôle (TDC) de la maladie à 16 semaines • Bevacizumab : 5 mg/kg ou 10 mg/kg i.v. tous les 14 jours • 48 pts inclus, 43 traités • 5 patients ont reçu < 4 cures (progression clinique rapide/décompensation de la cirrhose (n=3) et/ou toxicité limitante (n=3)) • Cirrhose = 63%, Child A = 83% • Nombre médian de cycle reçu par patient = 7 [extr.= 2-36] • TDC à 16 sem : 47% • 38 patients évaluables : RO = 13%, SD = 58%,SD>16 sem = 38%, PD = 29% Boige et al., ASCO 2007

  6. Evaluation de l’efficacité des antiangionéniques : pas sur la taille tumorale !!!

  7. Bevacizumab : principales toxicitéssur les 30 premiers pts traités Boige et al., ASCO 2007

  8. Le Sorafenib

  9. Sorafenib cible les cellules tumoralesProliferation et Angiogeneses Tumor Cell Endothelial Cell or Pericyte Autocrine loop EGF/HGF Paracrinestimulation VEGF PDGF- VEGFR-2 PDGFR- Apoptosis RAS RAS RAF RAF Sorafenib Sorafenib MEK Mitochondria MEK Mitochondria Angiogenesis DifferentiationProliferationMigrationTubule formation HIF-2 EGF/HGF ERK ERK Apoptosis PDGF Nucleus VEGF Nucleus Proliferation Survival Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109

  10. Sorafenib : essai de phase II • 137 CHC Inopérables, Child A ou B • Sorafenib 400 mg x 2 ; cycles de 4 semaines  Taux de réponse Réponse partielles : 2,2% Réponse mineures : 5,8% SD : 33,6% PD : 35% NA : 23,4%  Nécrose tumorale : se majore avec le temps TTP médian :5,5 mo OS médian : 9,2 mo Abou-Alfa et al., J Clin Oncol 2006

  11. R Sorafenib400mg X 2 /jn=299 • Critères d’éligibilité • CHC avancé • Child–Pugh A • ECOG PS 0–2 • Survie estimée ≥12 semaines • Objectifs primaires • OS • TTSP Placebon=303 Design de l’essai : SHARP Objectif secondaire : TTP Llovet et al., ASCO 2007

  12. Essai SHARP : Caractéristiques des patients Llovet et al., ASCO 2007

  13. Essai SHARP : Efficacité ! • Gain en Temps avant Progression • 2,8  5,5 mois (p=0,001) • Gain en Survie Globale • 7,9 mo 10,7 mo (p = 0,00058) • Survie à 1 an : 33%44% • Réponse tumorale Llovet et al., ASCO 2007

  14. 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 Pts at risk Sorafenib Placebo 299 303 274 276 241 224 205 179 161 126 108 78 67 47 38 25 12 7 0 2 0 0 Phase III Essai SHARP :Survie Globale (intention de traiter) Probabilité de survie Hazard ratio (S/P) :0,69 (IC 95% : 0,55-0,88) Sorafenibmédiane : 46,3 semaines(10,7 mois)(IC 95% : 40,9-57,9) P=0,00058 Placebomédiane : 34,4 semaines(7,9 mois)(IC 95% : 29,4-39,4) Semaines Llovet et al., ASCO 2007

  15. Placebomédiane : 12,3 semaines(2,8 mois)(IC 95% : 11,7-17,1) Probabilité de progression 1.00 P=0,000007 0.75 0.50 Hazard ratio (S/P) :0,58 (IC 95% : 0,44-0,74) 0.25 Sorafenibmédiane : 24 semaines(5,5 mois)(IC 95% : 18,0-30,0) Semaines 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Pts at risk Sorafenib Placebo 299 303 196 192 126 101 80 57 50 31 28 12 14 8 8 2 2 1 0 0 Phase III Essai SHARP :Temps jusqu’à progression Revue Independente centralisée Llovet et al., ASCO 2007

  16. Phase III Essai SHARP : Tolérance FSHI8-TSP :Pas de différences significatives entre les 2groupes (p=0,77) Llovet et al., ASCO 2007

  17. Sorafenib est habituellementbien toléré • Les effets secondaires • Apparaissent lors des 6 premières semaines • Sont peu intenses • Diarrhée : lopéramide, régime sans résidu • Fatigue • Hypertension : rare, peu d’AE cardio-vasculaires • Lésions cutanées : rash, desquamation, prurit,coloration jaunâtre de la peau, • Syndrome mains pieds, érythèmes sensibles aux points de pression

  18. En général S2 - S6 Son intensité décroît avec le temps Prévention & traitement précoce Crèmes hydratantes ou corticoïdes Soins podologiques "doux"(hyperkératose) Eventuellement Sorafenib 400 mg/j jusqu’à résolution (15 j-1 mo) Arrêt si Grade 3 (>7 d) puis pleine dose Syndrome mains pieds

  19. Problème de cicatrisation +++ Attention aux gestes invasifs sous Nexavar Chirurgie Radiofréquence Ligatures de VO Demi-vie brève = 24 à 48 heures 1 semaine de « wash-out » Précautions

  20. TDM injecté Echo de contraste (STIC en cours) Problème de l’évaluation de l’efficacité

  21. CE US exam Raw data Modélisation Etude des modifications précoces de la vascularisation tumorale en échographie de contraste • Morphologie : volume (h*e*l/2) • Evaluation fonctionnelle • Prise de contraste visuelle (%) • 7 paramètres de perfusion à partir des données brutes linéaires (raw data) Temps de transit Vmax • Aplio (Toshiba, Japon) • SonoVue (Bracco, Italie) • Logiciel de perfusion VRI (Toshiba) • Quantification CHI-Q Lab (Toshiba) Vmax/2 Rehaussement (R) V0 TR Time 0 120 TL Tmax Aire sous courbe

  22. Courbes de perfusion COL Puissance (UA) 140 Avant traitement 120 J+3 100 J+15 80 60 40 20 Temps (Sec) 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 J+3: pas de différence visuelle de prise de contraste Avant traitement

  23. Avant traitement J+3 Patient mauvais répondeur : augmentation du pic et de l’aire sous la courbe dès J+3 Courbes de perfusion GUE Puissance (UA) 7000 11/01/2006 6000 16/01/2006 5000 23/01/2006 4000 20/02/2006 20/04/2006 4 mois 3000 2000 J+3 1000 Avant ttt Temps (Sec) baseline 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

  24. Le CHC est un cancer !!! RCP +++ Médecin compétent en oncologie digestive AMM = CHC sans restriction !! Recommandations groupe PRODIGE-AFEF CHC avancé Child-Pugh A OMS 0-2 Prescription du Nexavar

  25. Autres inhibiteursde l’angiogenèse

  26. Sunitinib Erlotinib En cours d’Evaluation

  27. Conclusions • Le Sorafenib est le 1er traitement systémique efficace dans le Carcinome Hépatocellulaire • Efficacité des thérapies ciblées surtout en terme de stabilisation de la maladie • Redéfinition des critères d’efficacité (RECIST peu adaptés) • Objectifs primaires des essais de phase II plus appropriés et plus informatifs • survie sans progression à 6 mois • % et volume de la nécrose tumorale, paramètres quantifiant la vascularisation intra-tumorale

  28. Conclusions • Avenir potentiel des associations de thérapies ciblées entre elles ou avec chimiothérapies cytotoxiques • Phase III Sorafenib vs sorafenib + erlotinib • Essai GONEXT : GEMOX +/- sorafenib • Autres indications potentielles • Traitement adjuvant après résection ou ablation par radiofréquence • En association à la chimioembolisation

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