Антибактериальная терапия у беременных - что выбрать?

1. Антибактериальная терапия у беременных - что выбрать? Ушкалова Е.А. Д.м.н., проф. кафедры общей и клинической фармакологии РУДН, В.н.с. ФГУ «Научный центра кушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минсоцразвития России

2. Применение ЛС во время беременности По данным зарубежных исследований, антибактериальные средства принимают от 17 до 50% женщин. . Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006 May;15(5):327-37

3. Применение ЛС во время беременности (Россия) Многоцентровое ретроспективное исследование (18 консультаций в 6 городах) с участием 543 беременных женщин: Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26), В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1 до 16) Системные антибактериальные ЛС – 21,5%, местные антибактериальные ЛС – 50,3% Макролиды -14,4% Пенициллины – 7,6% Нитрофураны – 4,1% Нитроимидазолы – 3,1% Е.А. Стриженок, и соавт. КМАХ,2007;9(2):162

4. Применение АБ при ИМП во время беременности (Россия) В России рациональный выбор антибиотика, при амбулаторных ИМП, имеет место в 49,2% случаев. Наиболее частые ошибки– назначение препаратов с неустановленной эффективностью, с низкой микробиологической активностью или выбор препаратов, не безопасных для плода. При пиелонефрите и бессимптомной бактериальной бактериурии: Аминопенициллины – 40,7% Нитрофураны – 33,9% Нитроксолин – 20,3% Рафальскийй В.В. Дисс. д.м.н., Смоленск, 2004 Стриженок Е.А. и соавт. КМАХ,2007;9(2):162

5. Категории безопасности FDA А – отсутствие риска В («best» - лучшие) – нет доказательств риска С («caution» – c осторожностью) - риск не исключен D («dangerous» – опасные) - риск доказан Х – противопоказаны при беременности

6. Безопасность антибиотиков Категория В : Пенициллины, цефалоспорины, меропенем, монобактамы, макролиды, клиндамицин, ванкомицин, спектиномицин, фосфомицин, нитрофураны, полимиксины, метронидазол, сульфаниламиды Категория С: Имипенем/циластатин, кларитромицин, фторхинолоны, гентамицин, линезолид, рифампицин, хлорамфеникол, триметоприм, ко-тримоксазол, сульфаниламиды Категория D: Аминогликозиды (кроме гентамицина), тетрациклины

7. Антибиотики, применения которых следует избегать в поздние сроки беременности Сульфаниламиды, ко-тримоксазол– риск анемии, желтухи, поражения почек, гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ Нитрофураны– риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных путей Рифампицин – риск кровотечений Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или угнетения костного мозга Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ иповышения внутричерепного давления Метронидазол (во II трименстре)– у женщин с повышенным риском преждевременных родов (по данным мета-анализа -JObstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

8. Анализ инструкций по применению ЛС (FDA), данных информационных служб о тератогенных эффектах и 124 реферируемых источников медицинской литературы без тератогенного потенциала – бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин с маловероятным тератогенным потенциалом - амоксициллин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, доксициклин, левофлоксацин и рифампицин с неопределеннымтератогенным потенциалом - клиндамицин, гентамицин и ванкомицин (ограниченные и очень ограничеснные данные) Значительные фармакокинетические изменения во время беременности наблюдаются у пенициллинов, фторхинолонов и гентамицина, что может потребовать коррекции их дозы Nahum GG, et al.Obstet Gynecol. 2006;10):1120-38

9. ВЛИЯНИЕ АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА НА ЧАСТОТУ ВРОЖДЕННЫХ АНОМАЛИЙ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ В I ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ % Врожденных дефектов Амоксицил-лина/клавуланат при любой инфекции не повышает риск врожденных аномалий p=0,49 Berkovitch M., e. a. Br J Clin Pharmacol2004;58(3):298-302

10. АМОКСИЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ Исследование ORACLE (3298 детей)и мета-анализ 22 исследований (6800беременных женщин и их детей): Применение амоксициллинаклавуланата у женщин с преждевременным излитием вод ассоциируется с повышенным риском некротизирующего энтероколита у новорожденного небольшое повышение риска церебрального паралича (NNT=79) Kenyon S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;(8):CD001058BMC KenyonS. Pregnancy Childbirth. 2008; 8: 14.

11. Эритромицин Анализ данных Шведского медицинского регистра рождаемости - при применении на ранних сроках беременностиэритромицин обладает тератогенным действием и ассоциируется с риском врожденных пороков сердца (скоррегированное отношение шансов 1,24 против 1,02 для пенициллина) и пилоростеноза (отношение рисков 3,0). Исследование ORACLE – небольшое повышение риска церебрального паралича (NNT=64) Kallen B.A., et al. Reproductive Toxicology 2005; 20: 209-14 Kanyon S. Pregnancy Childbirth 2008;8:14

12. Макролиды В исследовании случай-контроль в Венгрии не выявлено тератогенных эффектов спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина при их применении в I триместре беременности Czeizel`A, et al. ActaObstetGynecol Scand 2000; 79:234-237.

13. Азитромицин Мета-анализ 8 РКИ (587 беременных женщин) - однократная доза азитромицина при инфекции, вызванной C. trachomatis, не уступает по эффективности эритромицину, но лучше переносится. Pitsouni E, et al. Int J Antimicrob Agents. 2007 Sep;30(3):213-21.

14. Азитромицин Целенаправленное исследование по изучению безопасности: 3 группы по 123 женщины: Азитромицин (71,6% в I триместре). Нетератогенные антибиотики (эритромицин, амоксициллин, кларитромицин, клиндамицин) по тем же показаниям. 3. Другие нетератогенные ЛС (парацетамол и другие ОТС) Азитромицин - 3.4% больших врожденных аномалий, 6 спонтанных и 1 медицинский аборт, 3 смерти плода Нетератогенные антибиотики – 2,3% Другие нетератогенные ЛС- 3.4% Sarkar M, et al. BMC Pregnancy Childbirth. 2006 ;6:18.

15. Преимуществами азитромицина перед эритромицином • Удобный режима применения (однократная доза), • Высокая приверженность лечению • Лучшая переносимость, • Благоприятные фармакокинетические свойства, позволяющие создавать высокие концентрации в органах репродуктивной системы : • уровень в цервикальном канале в первый день после однократного приема дозы 1 г в 9,5 раз превышает концентрацию препарата в сыворотке крови,а через 7 дней – в 5,5 раза • Worm A-M, Osterling A. Azithromycin levels in cervical mucous and plasma after a single oral dose. The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994; Abstr. 200.

16. Исследование кларитромицина 5 центров, 157 женщин (122 – в I триместре), получавших К., – контрольная группа, получавшая нетератогенные антибиотики Не выявлено разницы в частоте больших и малых аномалий (2.3 против 1.4% и 5.4 против 4.9%, соответственно) Частота спонтанных абортов в группе К. была достоверно выше– 14% против 7% (p = 0.04). Einarson A,et al. Am J Perinatol. 1998;15(9):523-5.

17. Безопасность макролидов во время беременности Применение кларитромицина, мидекамицина и рокситромицина при беременности не рекомендуется Спирамицин – с осторожностью для лечения токсоплазмоза Азитромицин – в небольших исследованиях не выявлено неблагоприятного влияния, однократная доза рекомендована FDA для лечения хламидиоза Джозамицин – рекомендован для применения в ЕС, однако в доступных источниках информации (Pubmed и др.) данные практически отсутствуют

18. Общие рекомендации по выбору антибиотиков беременным Наиболее хорошо изучены пенициллины, но примерно в 10% случаев аллергические реакции у матери  цефалоспорины I поколения Среди макролидов следует отдавать предпочтение эритромицину и азитромицину. Клиндамицин, метронидазол, сульфаниламиды и хлорамфеникол можно использовать в качестве препаратов второго ряда, но применения двух последних следует избегать на поздних сроках. Haas A, Maschmeyer G.Dtsch Med Wochenschr. 2008 Mar;133(11):511-5.

19. Общие рекомендации по выбору антибиотиков беременным Гликопептиды и аминогликозиды следует резервировать для лечения угрожающих жизни инфекций, рефрактерных к другим антибиотикам. Тетрациклины можно использовать только до 12 недели беременности. Применения фторхинолонов следует избегать. Haas A, Maschmeyer G.Dtsch Med Wochenschr. 2008 Mar;133(11):511-5.