Canali voltaggio-dipendenti per il Na +

1. Canali voltaggio-dipendenti per il Na+

2. Il modello “standard”(o “canonico”) • Elementi fondamentali sono: • Le solite 4 subunità disposte in cerchio, ognuna con 6 STM; • il filtro di selettività, dato dalla giustapposizione delle 4 “regioni P” interposte tra S5 ed S6; • le gates di attivazione, disposte all’imboccatura citoplasmatica del canale; • i sensori del voltaggio: i 4 STM S4; • la gate di inattivazione (modello “ball and chain”, sviluppato studiando i canali del K+).

3. Il canale voltaggio-dipendente del Na+ (NaV), clonato all’Un. di Kyoto da Numa e Coll. E’ costituito da un’enorme subunità alfa, solitamente associata a subunità accessorie. Le anse extracellulari sono abbondantemente glicosilate, quelle intracellulari possiedono siti di fosforilazione. In verde: siti di legame per la TTX h: gate di inattivazione

4. Inattivazione rapida del canale del Na: • Avviene per mezzo di un meccanismo del tipo “ball and chain”: una regione citoplasmatica (la particella di inattivazione) occlude il poro legandosi ad una regione adiacente (il sito di attracco). • Particella di inattivazione: porzione dell’ansa citoplasmatica che connette i domini III e IV (cruciale la regione IFMT – ile-phe-met-thr). • Sito di attracco: regioni multiple comprendenti i) ansa citoplasmatica che connette S4 a S5 dei domini III e IV; ii) estremità citoplasmatica di S6 nel dominio IV. • L’inattivazione rapida può essere modulata da interazioni con le subunità b.

5. Inattivazione lenta del canale del Na: • è un processo completamente distinto che potrebbe derivare da un riarrangiamento strutturale del poro, simile all’inattivazione di tipo C dei canali del K. • Si è osservato che l’inattivazione “di tipo C” dei canali del Na è sensibile al K+ extracellulare (viene accelerata). • Questo è interessante, perché nei periodi di intensa attività il K+ si accumula nel mezzo extracellulare. L’effetto potrebbe concorrere a determinare l’adattamento delle membrane eccitabili a stimoli prolungati (riduzione nel tempo della frequenza di scarica dei pda ad uno stimolo costante). Probabilmente l’inattivazione “di tipo C” è dovuta al movimento voltaggio-dipendente della porzione esterna del segmento S6, che restringe il filtro di selettività.

6. La corrente di Na persistente (INap) è una corrente che non inattiva

7. gNap aiuta a raggiungere la soglia soglia soglia gNap= 2 mS gNap= 0 10 nA 10 nA 1.5 s • Caratteristiche dell’INap: • Soglia di attivazione ~-65 mV  al di sotto del livello soglia per attivare i normali canali del Na inattivanti e quindi per generare un PdA •  • Proprio per questo tale corrente è in grado di aumentare o favorire la risposta di un neurone ad uno stimolo depolarizzante sebbene sotto soglia • Analogamente, uno stimolo iperpolarizzante può causare deattivazione della INap che a sua volta determina una iperpolarizzazione più marcata

8. INap può contribuire a generare dei PdA con plateau Le cellule del Purkinje del cervelletto possono generare nel soma PdA con plateau in seguito all’attivazione di conduttanze del Na di tipo persistente su cui si innestano PdA ad alta frequenza