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State- of - the -Art: Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei GEP neuroendokrinen Tumorpatienten

State- of - the -Art: Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei GEP neuroendokrinen Tumorpatienten. Michael GABRIEL AKh Linz, Institut für Nuklearmedizin und Endokrinologie Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Nuklearmedizin 18. Jänner 2013 OGN – Zell am See.

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State- of - the -Art: Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei GEP neuroendokrinen Tumorpatienten

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  1. State-of-the-Art: Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei GEP neuroendokrinen Tumorpatienten Michael GABRIEL AKh Linz, Institut für Nuklearmedizin und Endokrinologie Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Nuklearmedizin 18. Jänner 2013OGN – Zell am See

  2. Die überwiegende Mehrzahl der ubiquitär vorkommenden Tumore entspringt dem Gastrointestinaltrakt (ca. 67,5%) bzw. dem Bronchopulmonalsystem (ca. 25,3%). • Diese Art der Tumore zeigen häufig typische klinische Symptome (Diarrhoe oder Flush), verursacht durch biogene Amine, Neuropeptide und Neurotransmitter des Tumorgewebes (funktionell-aktiv) • Bei 40-60% aller Patienten liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Metastasen vor. • Somatostatinrezeptorexpression !!

  3. In: Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-upÖberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012

  4. „Rezeptor-mediierte-Bildgebung“ Als Beispiel das Somatostatin – Analogon ([68Ga]DOTA-TOC) [68Ga]DOTA-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol) Peptid-Hormon-Rezeptoren (SSTR) Metabolisierung Tumorzelle Anreicherung

  5. Affinity Profiles: Kam et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2012) 39 (Suppl 1):S103–S112

  6. Radionuklidpeptidtherapie

  7. Lutetium-177 versus Yttrium-90 Physikalische Charakteristika von derzeit am meisten verwendeten Radionukliden für die Radionuklidtherapie mit markierten SST-Analoga 177Lu ist durch seine Beta- und Gamma-Strahlung geeignet zur Therapie und kann zugleich für die Szintigraphie und Dosimetrie genutzt werden.

  8. Combination Radionuclide Therapy Using 177Lu- and 90Y-Labeled Somatostatin Analogs Marion de Jong et al. J Nucl Med (46): 2005, suppl 1:13S-17S.

  9. Therapiemodalität: Bei wem? Wie? Wann?

  10. Indikationen: Die Anwendung der genannten Radiopharmaka ist bei Patienten mit metastasierten / inoperablen Tumoren mit deutlicher SSTR-Expression in der nuklearmedizinischen Bildgebung (Szintigraphie / PET) In erster Linie bei Patienten mit Tumoren neuroendokrinen Ursprungs

  11. Kontraindikationen: • Schwangerschaft und Stillzeit • Läsion(en) die keine SSTR-Expression aufweist(en) • Lebenserwartung < 3 Monaten • Karnofsky-Index < 50% • Niereninsuffizienz (Serum Kreatinin > 1.7 mg/dl, 24 h-Kreatinin-Harnausscheidung < 70 ml/min, GFR < 30ml/min) • Ausgeprägte Blutbildveränderungen • CRP-Anstieg als Indikator für eine akute Entzündung • Laufende antitumorale Therapie wie Chemotherapie,… • Bei weiteren Malignomen - Einsatz der PRRT individuell zu entscheiden

  12. Cave! - Nierenfunktion Diabetes Mellitus Arterielle Hypertonie Bodei L et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:1847–1856

  13. Protokolle: 90Y-DOTA-TOC 177Lu-DOTA-TATE 4 Einzelgaben 7400 MBq Einzeldosis Therapiebegleitende Dosimetrie Abstand zw. den Therapien, 6-10 Wochen „Rotterdamer Protokoll“ • 2-4 Einzelgaben • 2000-4400 MBq Einzeldosis • Prätherapeutische Dosimetrie mit 111In-Oct • Abstand zw. den Therapien, 6-8 Wochen • „Basler Protokoll“

  14. „Innsbrucker Protokoll“

  15. 111In-DOTA-Tyr3-OCTREOTIDE Dosimetrie Primärtumor: >50 Gy/GBq Lebermetastasen: >20 Gy/GBq 24h p.i. 48h p.i.

  16. Treatment Algorithm. Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012

  17. ? ? ? Algorithm for the treatment of patients with inoperable and/or metastasized GEPNETs. Kwekkeboom et al. Endocrine-RelatedCancer(2010)

  18. Interdisziplinäres Management („Tumorboard“) Zentrumsbildung

  19. Ergebnisse – 90Y-DOTA-TOC

  20. 2/3 objektives Ansprechen resp. Stabilisierung + Besserung der Symptome bei einem Großteil der Patienten mit Carcinoidsyndrom J Clin Oncol 28:1652-1659

  21. Gutes Therapieansprechen korreliert mit einem längeren Überleben ! - Analyse in 1109 Patienten J Clin Oncol 29:2416-2423.

  22. Ergebnisse – 177Lu-DOTA-TATE

  23. Kwekkeboom et al. J ClinOncol2008: 26:2124-2130. • Analyse der Therapieeffizienz in 310 Pts. • Analyse der Toxizität in 504 Pts. • Kumulative Aktivitäten von 27,8-29,6 GBq • 4 Therapiezyklen • Therapieintervall von 6 bis 10 Wochen

  24. Wirksamkeit • Median Time to Progression in Patienten, die keine PD hatten: 40 Mo. • Median OS von der Diagnose: 128 Mo. • Verglichen mit historischen Kontrollen - Überlebensvorteil von 40 – 72 Mo.

  25. Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130.

  26. Prädiktoren für gutes Therapieansprechen + hoher initialer Tumoruptake geringe Lebermetastasierung - geringer Karnofsky-Index hohe Tumorload Kwekkoboom et al. J Clin Oncol 23:2754-2762.

  27. Gutes Therapieansprechen nach 5 Gaben 177Lu-DOTA-TATE; Posttherapeutischer Scan Patientin der Universitätsklinik für Nuklearmedizin Innsbruck

  28. Kwekkeboom et al. J ClinOncol 26:2124-2130.

  29. 68Ga vorPRRT 68Ga nach PRRT 18F-FDG nach PRRT 34-jähriger Patient mit einem metast. NE-Pankreastumor vor und nach PRRT; Zeichen einer Entdifferenzierung mit prognostisch schlechtem Verlauf CT vor PRRT CT nach PRRT Gabriel et al. J Nucl Med. (2009), 50:1427-1434

  30. Nebenwirkungen • Akute:- Übelkeit in 25%, Erbrechen in 10%- Hormon-bezogene Krise in 6 Pts. • Subakute:- Hämatolog. NW: WHO III,IV in 9,5%- passagerer Haarverlust: 62% der Pts. • Schwerwiegende NW in 9 Pts.:- Niereninsuffizienz in 2 Pts.- Leberschaden in 3 Pts.- MDS in 4 Pts.

  31. Quality of Life in 265 Patients with Gastroenteropancreatic or Bronchial Neuroendocrine Tumors Treated with [177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate Khan et al. J Nucl Med 2011; 52:1361–1368 1. Global Health Status (GHS) / Quality of Life (QOL), Karnofsky Index, andsymptoms improved clinically significant . 2. There was no decrease in QOL in patients who had no symptoms before therapy. 3. Improves the patients’ self-assessed QOL.

  32. Improved Control of Severe Hypoglycemia in Patients with Malignant Insulinomas by Peptide Receptor Radionuclide Therapyvan Schaik E et al. J Clin Endocrinol Metab 2011 Five patients with metastatic insulinomas had stable disease for a mean period of 27 months. During these months, the patients were without any hypoglycemic episodes. Finally, three of five patients died because of progressive disease. PRRT can stabilize tumor growth and can be very successful in further controlling severe hypoglycemia in malignant insulinomas. This resulted in improved survival outside the hospital setting.

  33. 68Ga-PET im Nov. 2010 68Ga-PET im Mai 2011 Insulinom, Primum im Pankreas-schwanz mit ausgedehnter hep. Filial. Männl. Pat., 68a, m, 2x 90Y-DOTA-TOC - Gesamtaktivität von 8580 MBq

  34. Zusammenfassung:

  35. Author, year n Compound % Remission Otte A, 1999 29 Y-90-DOTA-TOC 40 Paganelli G, 2001 30 Y-90-DOTA-TOC 23 Waldherr C, 2001 41 Y-90-DOTA-TOC 24 Virgolini I, 2002 154 Y-90-DOTA-LAN 14 Waldherr C, 2002 39 Y-90-DOTA-TOC 23 Chinol M, 2002 256 Y-90-DOTA-TOC 20 Teunissen JJ, 2004 50 Lu-177-DOTA-TATE 48 Paganelli G, 2002 87 Y-90-DOTA-TOC 28 Kwekkeboom DJ, 2005 131 Lu-177-DOTA-TATE 28 Forrer F, 2005 27 Y-90-TOC/ Lu-177-TOC* 25 Forrer F, 2006 116 Y-90-DOTA-TOC 27 Frilling A, 2006 20 Y-90-TOC/ Lu-177-TOC* 25 Wirksamkeit der PRRT mean: 24% range: 14-48% *In case of progression after 90Y-DOTA-TOC, 177Lu-DOTA-TOC was used

  36. Zusammenfassung (2): • Rel. vergleichbare Ergebnisse; Lu-177 und Y-90; • Passageres NW-Profil; v.a. GI-NW, hämatologische NW; • Cave – dauerhafte Nierenschäden; speziell bei höheren Einzeldosen, Vorschäden, hoher Nierenuptake,… • Insgesamt gute Verträglichkeit und Benefit für QOL. • Grundsätzlich bei früherem Einsatz bessere Ergebnisse; • Responder zeigen auch ein längeres progressionsfreies Überleben

  37. Quo Vadis?- Herausforderungen für die Zukunft

  38. Therapiemodalität: - Fraktioniert vs. hochdosierte Aktivitäten; - Lu-177 / Y-90 Kombinationen mit anderen Therapie-(formen), z.B.: Capecitabine, SST-Analoga, SIRT,… Neue Isotope: Bi-213,… Verbesserter Nierenschutz Prospektive randomisierte Vergleichsstudien, ev. auch im (neo-)adjuvanten Setting Klare Therapiekonzepte bei NET-Patienten Finanzierung - Zentrumsbildungen

  39. Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!

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