SCO2 defektusok (Sco2 - a COX II alegységéhez rezet szállító protein)

SCO2 defektusok(Sco2 - a COX II alegységéhez rezet szállító protein) • Kezdet: 3 hét - 8 hónap • Klinikai tünetek: izomhypotonia +++ respiratorikus insufficiencia seizure-like epízódok- neg. EEG peripheriás neuropathia (SMA-like) hypertrophiás cardiomyopathia

SCO2 mutációk Diagnosztika • laktát acidózis (10 mmol/l-ig), liquor laktát  • izombiopszia: • generalizált COX defektus, RRF nélkül, • neurogen atrophia (SMA-like) • Biokémiai teszt: • súlyos COX defektus izomban és • myoblastokban (10-30% maradék aktivitás) • enyhe COX defektus, vagy NORMÀL aktivitás fibroblastokban

Genotípus-fenotípus korrelációkE140K legalább 1 allélon mindig jelen van!!! enyhe homozygóta (E140K/E140K) Késôi kezdet, lassabb progresszió, késôbbi indulású HCM, SMA-like neurogen atrophia Leigh-like lesiók MRI-n közepes compound het (E140K/missense) Súlyos compound het (E140K/ Stop vagy frameshift)

MRI eltérések SCO2 mutációk esetén Leigh-like pattern, kifejezett corticalis atrophia és fehérállományi lésiók 1. beteg 2. beteg

Fatalis HCM – réz adása terápiásan szóba jön • Réz supplementáció visszahozza a COX aktivitást SCO2-deficiens izomsejtekben in vitro • Ùj therapiás célpont? COXII kontrol 0 mM 75 mM 150 mM 300 mM Cu

COX10 (hem-farnezil-transferáz) mutációk által okozott COX deficiencia Valnot et al. 2000 - egy családban Antonicka et al. 2003 - 2 eset • Sonja, 4 hónaposan meghalt • Negatív családi anamnesis • Klinikai tünetek: szülés után táplálási nehézségek, laktát acidózis, izomhypotonia +++ • Laborleletek: laktát acidózis, anaemia !!! • Izom hisztológia és biokémia: COX defektus • MRI: Leigh-like lesiok • Echocardiographia: enyhe septum hypertrophia

A szöveti specificitás rejtélye Számos család vizsgálata alapján: • SURF1 Leigh syndrome • SCO2 fatalis cardio-encephalomyopathy Egyes esetek alapján: • SCO1 fatalis hepatopathia • COX15 fatalis hypertrophiás cardiomyopathia 1 család • COX10 leukodystrophia és tubulopathia + 2 új beteg Leigh-like syndroma, anaemia

Mutáció detekció aránya izolált COX defektusokban • betegszám n = 55 • Surf1 15 • (assembly factor) • Sco2 8 • (Cu-transporter, assembly factor) • COX10 2 • (heme A farnesyltransferase) • COX III 1 • (structural protein) • 45% Nem ismert mutáció SCO1, COX11,COX17 Nukleáris defektus: 43% mt defektus: 2%

Hogy találjuk meg a primér okot izolált COX defektusok esetében?? Családi anamnesis, klinikai tünetek Nukleáris defektus? • SURF1 szekvenálás, western blot • SCO2 common mutáció RFLP, szekvenálás • Kandidátus gének szekvenálása (yeast!) • Komplementációs kisérletek (COX assembly gének cDNS-ével) • Monochromosoma transfer Mitochondriális defektus? • Mindhárom mt COX alegység szekvenálása • kivételes esetekben a teljes mtDNS szekvenálása

Mitochondriális DNSDepléció • Újszülöttkori fulmináns májelégtelenség, encephalopathia • DGUOK Gén; 2001 • 1 saját eset • Kisgyermekkori myopathia, magas CK TK2 Gén; 2001 • ????

Familiáris PEO kevesebb RRF Multiplex mtDNS deléciók Tünetek jelentkezése: 10-60 éves kor között • ANT1 (Adenin-Nukleotidtranslokáz) 5% • Twinkle 11% • POLG (Polymerase gamma) >30%

Familiáris PEO családfák POLG1 Ismeretlen géndefektus Twinkle

Klinikai tünetek a POLG1 mutáció esetében • Index beteg: Maria, 46 éves 18 éves kora óta CPEO, 30 éves kora óta sensoros ataxia, depresszió • Apa: 20 éves kora óta CPEO • Anya: enyhe ko. ptosis • Index beteg egyik bátyja: enyhe ko.ptosis • 3 gyermek: 20 éves fiú: ptosis+sensory ataxia 24 éves fiú: enyhe ptosis 26 éves lány: enyhe ptosis

Klinikai tünetek a Twinkle mutáció esetében • Index beteg – Irmegard, 68 éves: • 50 éves kora óta CPEO, 55 éves kora óta proximális myopathia, exercise intolerancia, polyneuropathia, depresszió, dysphagia, diabetes mellitus • Anya: enyhe ko. ptosis • Index beteg egyik bátyja: CPEO, myopathia, diabetes mellitus, cardiomyopathia Myogén respiratorikus insufficiencia miatt 60 évesen exitus

SCO2 defektusok (Sco2 - a COX II alegységéhez rezet szállító protein)