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疾病的细胞功能异常 ( Cellular dysfunction in diseases )

疾病的细胞功能异常 ( Cellular dysfunction in diseases ). 浙江大学医学院 陈莹莹. 病理生理学. 细胞增殖. 生. 死. 细胞 凋亡. 细胞分化. 疾病的细胞机制： 细胞 “ 生 ” 的过程和 / 或 “ 死 ” 的过程的失控 细胞增殖异常 细胞分化异常 细胞 凋亡 异常. 第一节 细胞增殖异常 ( Abnormal cell proliferation ). 细胞增殖：细胞分裂和再生的过程 细胞生长 → DNA 复制 → 细胞分裂. 细胞周期.

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疾病的细胞功能异常 ( Cellular dysfunction in diseases )

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Presentation Transcript

  1. 疾病的细胞功能异常(Cellular dysfunction in diseases) 浙江大学医学院 陈莹莹 病理生理学

  2. 细胞增殖 生 死 细胞凋亡 细胞分化

  3. 疾病的细胞机制：细胞“生”的过程和/或“死”的过程的失控疾病的细胞机制：细胞“生”的过程和/或“死”的过程的失控 • 细胞增殖异常 • 细胞分化异常 • 细胞凋亡异常

  4. 第一节 细胞增殖异常(Abnormal cell proliferation) • 细胞增殖：细胞分裂和再生的过程 • 细胞生长→DNA复制→细胞分裂 细胞周期

  5. G1期 (first gap phase, DNA合成前期 ) S期（synthetic phase, DNA合成期） G2期（second gap phase, DNA合成后期） M期（mitotic phase, 有丝分裂期） 一、细胞周期（Cell cycle）的概述 • 定义：增殖细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束所经历的时期和顺序变化 • 分期

  6. Mitosis Prophase Interphase Prometaphase Metaphase Cytokinesis Anaphase Telophase

  7. 特点 • 单向性：G1 → S → G2 → M • 阶段性：细胞周期停滞 （cell cycle arrest） • 检查点（check point） ：细胞内存在的监控机制 ，只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相 • 微环境影响

  8. 人体细胞的分类 • 周期性细胞（Cycling cells）：表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞等 • G0期细胞（G0 cells） ：肝细胞、肾细胞 • 终端分化细胞（Terminally differentiated cells）：神经细胞、心肌细胞

  9. 二、细胞周期的调控（Regulation of Cell Cycle） • 自身调控（Self-control） • 周期蛋白（Cyclin） • 周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinase, CDK ） • 检查点（check point） • 细胞外信号（ Extracellular signals ）

  10. cyclin CDK Regulatory subunit Cyclin box Cyclin Combine CDK PSTAIRE Catalytic subnuit Cyclin/CDK 1、周期蛋白（Cyclin） • cyclin A、B1-2、C 、D1-3、E、F、G1-2、H、I、K、T1-2 • 作用：活化CDK，使不同底物磷酸化而实现对细胞周期不同时相的推进和转换作用 • 结构：周期蛋白框（cyclin box）

  11. 周期蛋白的降解：通过泛素-蛋白酶体系统进行降解 • M期周期蛋白：降解盒（destruction box） • G1期周期蛋白：PEST site

  12. Ubiquitin-activating enzyme E1（泛素激活酶） • Ubiquitin-conjugating enzyme E2（泛素结合酶） • Ubiquitin-protein ligase E3（泛素连接酶） • 降解第一步:泛素结合（Ubiquitin Conjugation）

  13. 降解第二步:泛素化蛋白被蛋白酶体（proteasome ）水解

  14. 2、周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinase , CDK ） • 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，CDK1~9 • 作用：CDK与不同cyclin结合后活化，调控细胞周期

  15. 主要底物--视网膜母细胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein，Rb) • 抑癌蛋白 (tumor suppressor protein) • Rb家族包括Rb protein、p107和p130三种 • 调节细胞从G1→S期的转变：RB-E2F pathway

  16. CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Thr161的磷酸化CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Thr161的磷酸化 CDK 活化激酶（CDK-activating kinase, CAK ） Wee 1 激酶 Cdc25 • CDK活性的调控 (1)周期蛋白 (2)磷酸化和去磷酸化的调节

  17. (3) CDK 抑制因子（cyclin dependent kinase inhibitor, CDI /CKI） • INK4（inhibitors of kinase 4）家族 • 成员：p16INK4A, p15INK4B, p18INK4C, p19INK4D • 主要抑制 CDK4、CDK6 • CIP (Cdk inhibitory protein) /KIP (kinase inhibitory protein)家族 • 成员：p21Cip1, p27Kip1, and p57Kip2 • 主要抑制 CDK2

  18. p21 • 一种广泛作用的CDI • 与PCNA（proliferating cell nuclear antigen）结合，直接抑制DNA的合成 • 中介了在p53蛋白的细胞周期DNA损伤检查点的调控

  19. （4）癌基因和抑癌基因（Oncogen and Tumor suppressor gene） • 癌基因：src，ras，sis，myc，myb • 抑癌基因：Rb、p53

  20. 3、细胞周期检查点（Checkpoint） • DNA 损伤检查点(DNA damage checkpoint) ：G1/S交界处 • DNA 复制检查点：S/G2交界处 • 纺锤体组装检查点 (Spindle assembly checkpoint): G2/M交界处

  21. G1/S检测点检测主要通过肿瘤抑制蛋白 p53 分子完成

  22. Cdc25 被认为是G2/M 期检查点反应的主要效应子

  23. 4、细胞外信号对细胞周期的调控

  24. （1）增殖信号：大多数肽类生长因子 • Ras/Raf/ERK 途径是必需的

  25. （2）抑制信号：TGF-β，细胞的微环境

  26. 细胞增殖异常与相关疾病 增殖过度 增殖分化异常 恶性肿瘤、前列腺肥大 糖尿病肾病 银屑病、原发性血小板增多症 神经退行性疾病 家族性红细胞增多症、类风湿关节炎 再生障碍性贫血 肝肺肾纤维化、肾小管间质性病变 动脉粥样硬化 三、细胞周期调控异常（Dysregulation of cell cycle） • 细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常） • 监控（检查）机制受损

  27. 1、恶性肿瘤:生物学特征是恶性增殖 （1）周期蛋白异常 • 与 cyclin（D 、E）过量表达有密切的关系 • Cyclin D1（bcl-1） ： 295个氨基酸，由染色体11q13上的CCND1基因编码 Amplification (基因扩增) Inversion (染色体倒位) 如 inv (11) (p15：q13) Translocation (染色体易位) 如t (11:14) (q13: q32)

  28. （ 2 ） CDK 增多 • CDK4 和 CDK6 过表达 （ 3 ） CDI 表达不足和突变 • p16蛋白失活 • p16 InK4 基因缺失 • p16 InK4 基因突变 • p16 InK4 基因CpG 岛高度甲基化 • p21 、 P27蛋白失活

  29. （4）细胞周期监控机制受损 • G1/S 交界处失察： p53突变或丢失 • G2/M 交界处失察

  30. 2、银屑病 • 临床表现：皮肤出现大小不等、境界清楚的红斑鳞屑性斑块，上覆大量干燥的银白色鳞屑 • 原因：表皮细胞过度增生 • 机制：表皮生长因子受体的增加、cAMP水平下降

  31. 3、原发性血小板增多症（ primary throbocythemia） • 临床特征：出血倾向及血栓形成 • 机制：骨髓巨核细胞过度增殖，外周血血小板持续明显增多 • 病因：与X染色体遗传有关，血小板生成抑制因子TGF-1减少、血液微环境中辅助细胞的缺乏等。

  32. 一、细胞分化的概述 定义：指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程 受精卵：全能性→多能性→单能性→成熟定型 干细胞（stem cell） 第二节 细胞分化异常（Abnormal Cell Differentiation）

  33. 细胞分化的结果 • 时间上的分化 • 空间上的分化

  34. 人体干细胞分类 • 全能干细胞：胚胎干细胞 • 多能干细胞：骨髓造血干细胞 • 定向干细胞：精原细胞、红细胞系、白细胞系等

  35. Skin cells Reprogram into ES like iPS cells 2007年11月，美国和日本科学家分别宣布独立发现将普通皮肤细胞诱导成为具备类似胚胎干细胞的功能，即为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells） • 细胞分化特点 • 稳定性 • 全能性 • 选择性 • 细胞分化条件的可逆性

  36. 二、细胞分化机制 • “决定”先于分化 • 细胞决定（ determination ）是指细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力 • 细胞质在决定细胞差别中作用 • 细胞间相互作用 • 微环境：niche（壁龛）

  37. 三、细胞分化的调控 • 基因水平的调控 • 管家基因（ house keeping genes ）：是编码维持细胞基本生命活动所必须的结构和功能蛋白的基因 • 组织专一基因表达 • 转录和转录后水平调控 • 转录水平调控：调节蛋白（转录因子）对专一基因的启动子和增强子进行调控 • 转录后水平调控：对 mRNA 前体的处理和加工 • 翻译与翻译后水平调控 • 细胞外因素调控

  38. 四、细胞分化异常（ Abnormal Cell Differentiation） 1、肿瘤 • 恶性肿瘤细胞分化的特点 • 低分化 • 去分化（dedifferentiation）或反分化(retrodifferentiation) • 趋异性分化（divergent differentiation）：肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性

  39. 恶性肿瘤细胞异常分化的机制 • 细胞的增殖和分化脱耦联 • 基因表达时空上失调 • 特异性基因表达受到抑制 • 胚胎性基因重现表达 • 癌基因和抑癌基因的协同失衡

  40. 2、肺纤维化（Pulmonary fibrosis） • 肺间质纤维化 • 肺血管损伤释放的纤维蛋白酶，促进成肌纤维细胞向胶原细胞分化 3、肥胖症（Morbid obesity） • 脂肪细胞体积增大，分化异常 • 前脂肪细胞大量向脂肪细胞分化，导致脂肪细胞数量增加

  41. 4、畸胎瘤（teratoma） • 在胚胎不同时期，某些多能细胞脱落下来，分化发生异常 • 具有内胚层、中胚层和外胚层三个胚层的异常分化组织

  42. 第三节 细胞凋亡异常 一、细胞死亡形式 1．细胞凋亡（ apoptosis ） • 是指细胞在体内外因素的诱导下，在严格和复杂的信号网络调控下，发生的一种主动的有序的死亡 • 生理学意义：确保组织器官正常发育、生长；维持内环境稳定；发挥积极的防御功能 2．细胞坏死（ Necrosis ） • 细胞在严重损伤因素刺激时，所发生的一种被动的死亡 • 特点：在此过程中无新蛋白合成、不耗能、 DNA 呈弥漫性降解

  43. 二、细胞凋亡的特征性表现 • 细胞皱缩、核固缩、胞膜空泡化，形成凋亡小体 • 核酸内切酶激活→DNA 的片段化（180～200bp的倍数）

  44. 接受凋亡信号 凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 三、细胞凋亡的过程 • 生理性凋亡信号：许多激素和细胞因子；生存信号的缺乏或不足 • 病理性凋亡信号：病毒感染、生物和化学毒素、射线、应激和化疗药等

  45. 接受凋亡信号 凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 三、细胞凋亡的过程 • 胞内Ca2+信号系统 • cAMP/ PKA信号系统 • Fas /FasL信号系统 • 神经酰胺信号系统 • 二酰甘油／PKC信号系统 • 酪氨酸蛋白激酶信号系统 • 等等

  46. 接受凋亡信号 凋亡信号的转导 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 三、细胞凋亡的过程 • Caspases • 属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员 • 分为启动型caspases (caspase-8，-9，-10， -12)，效应型caspases（ caspase-3，-6，-7） • 核酸内切酶

  47. 外在途径(Extrinsic pathway)或死亡受体途径（Death receptor pathway ）

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