La gestione del paziente con Epatite B

1. La gestione del pazientecon Epatite B Cosimo Colletta Verbania, 13 giugno 2009

3. Endpoint primario Migliorare qualità di vita - Aumentare sopravvivenza Prevenire o ritardare progressione Meno OLT Meno HCC Soppressione virologica persistente • Eradicazione virale inverosimile (persistenza cccDNA) il virus permane in forma episomiale non integrata, agisce come stampo per la trascrizione di nuove copie virali

4. Tutti i pazienti con infezione da HBV devono essere trattati ? • Non tutti i soggetti con infezione da HBV hanno un danno epatico significativo (carrier inattivo) • In molti casi un danno lieve si associa a un basso rischio di progressione (epatite cronica lieve) • La storia dell’infezione attraversa varie fasi con specifici profili virologici e diverso significato patogenetico • diversa progressione della malattia • diversa efficacia/utilità dei trattamenti disponibili

5. La Storia naturale dell’infezione HBsAg HBeAg+ HBeAg- / Anti-HBe+ Hepatitis B DNA ALT Epatite cronica Blieve Epatite cronica B moderatao severa → cirrosi HAI < 4 Epatite cronica moderatao severa → cirrosi Bassa/assentereplicazione Clearance immune Immunotolleranza Riattivazione 5 fasi non sempre sequenziali ed obbligatorie ma comunque in equilibrio dinamico

6. Immunotolleranza, HBeAg + (nascita – primi 5 anni) 10-20 anni NALT Età adulta (dura meno, può essere transitoria o non esserci) 2.Reattività immunologica (HBeAg + più bassi livelli replicativi, aumento delle ALT che possono fluttuare) durata variabile Settimane … anni • Storia naturale di HBV: 5 fasi non sempre sequenziali Aumenta la probabilità di perdere HBeAg (sieroconversione anti-e) 2-20% 70% Stato di portatore inattivo Epatite cronica HBeAg negativa Perdita di HBsAg 1-3% anno Virus mutato Fase HBsAg negativa, anti-core + Infezione occulta

7. Definizioni • Portatore conclamato di HBV  Soggetto HBsAg positivo • Portatore (“Carrier”) inattivo di HBVSoggetto HBsAg, anti-HBe positivo con: • transaminasi persistentemente normali • necroinfiammazione epatica minima (grading infiammatorio < 4) • viremia bassa o assente (PCR sempre <2x103 UI/ml) • IgM anti-HBc persistentemente < 0,2 IMx Index • Epatite Cronica BNecroinfiammazione epatica cronica • malattia HBeAg positiva • malattia HBeAg negativa, anti-HBe positiva Portatore occulto  Soggetto HBsAg negativo

8. Trattamento del paziente affetto da epatite cronica B • Inquadramento diagnostico • Distinguere i portatori di HBV con e senza malattia epatica • Individuare i pazienti con malattia epatica severa • Programma terapeutico • Individualizzare la strategia terapeutica • Ottimizzare le opzioni terapeutiche

9. La valutazione iniziale deve includere: • Transaminasi valori normali: 30 UI/L - 19 UI/L • indicatori di attività necroinfiammatoria • ALT fluttuano nell’epatite B (necessità di un follow-up dinamico) • Emocromo completo • la piastrinopenia può indicare malattia più avanzata • Tempo di protrombina ed albuminemia • indicatori di funzione protidosintetica • GGT, Fosfatasi alcalina • indicatori di colestasi • Bilirubina frazionata • indicatore di colestasi e funzione epatica Ecografia Epatosplenica stabilire il nesso causale e precisare la severità del danno

10. La valutazione iniziale deve includere: Markers HBV HDV – HCV - HIV Comorbidità Danno epatico alcol correlato Epatite autoimmune (ANA. AMA, ASMA, Ac anti LKM1) Epatopatie metaboliche (NASH – Wilson – emocromatosi) eventuali coinfezioni e comorbidità possono modificare l’approccio terapeutico

11. Relazione fra Transaminasi e Fibrosi abbassare il cut-off quando si devono prendere decisioni terapeutiche

12. Livelli soglia di HBV-DNA 1010 2x109 109 2x108 108 2x107 107 2x106 HBeAg (+) 106 2x105 HBeAg (-) HBV-DNA (UI/ml) HBV-DNA (copie/ml) 105 2x104 104 2x103 103 2x102 102 20 Carrier inattivo 10 2 • HBV-DNA è essenziale per la diagnosi, per prendere decisioni terapeutiche e per monitorare il paziente.

13. Ma cosa raccomandiamo al nostro paziente ?

14. Mezzo diagnostico efficace e sicuro Biopsia o diagnostica non invasiva? F0 F1 F2 F3 Indicazioni terapeutiche Informazioni prognostiche Valutare l’efficacia del trattamento Intervenire in tempo F4

15. Biopsia epatica • Più accurata delle ALT per valutare la malattia epatica… • Utile per: • quantificare il danno epatico (grading e staging della fibrosi) • escludere concause di malattia • Va effettuata quando sia necessario per arrivare ad una decisione • può essere evitata se: vi sono evidenze cliniche di cirrosi La biopsia epatica può dare errore di campionamento e rappresentare una barriera alla valutazione

16. Biopsia epatica: (stadio di Fibrosi) fibrosi ≥ F2 ci fa ritenere quel paziente a rischio di progressione

17. L’eterogenea distribuzione della Fibrosi Accuratezza diagnostica: 80% La limitata rappresentatività del frustolo prelevato

18. Caratteristiche ideali per un test di fibrosi non invasivo • Accurato • Riproducibile • Ripetibile • Utile per valutare la progressione di malattia

19. Markers di Fibrosi Significativa

20. Fibroscan

21. Come interpretare i risultati del Fibroscan 10 validated measures IQR < 30% median Success rate > 60%

22. Ipertransaminasemia= più alta liver stiffness Vero per tutti gli stadi di fibrosi, anche per transaminasi solo modestamente elevate La fibrosi è sovrastimata nell’ epatite acuta Perché differenti cut-off per uno stesso stadio di fibrosi • I cut-off, per i vari stadi di fibrosi, devono essere • analizzati nel contesto delle transaminasi. gli studi avevano arruolato i pazienti senza stratificarli sulla base delle transaminasi

23. Fibroscan influenzato dall’infiammazione epatica durante i flare epatitici ALT FS 1600 25 Fibroscan inappropriato se ALT > 5N 1400 20 1200 1000 15 kPa U/L 800 10 600 400 5 200 0 0 Nov‘04 May‘05 Aug‘05 Sep‘05 Sep‘05 Sep‘05 Oct‘05 Nov‘05 Dec‘05 Time L’edema tissutale incrementa la liver stiffness di un fattore da 1.3 a 3 KPa Meglio rinviare la valutazione dopo la risoluzione del flare

24. Algoritmo clinico della Liver stiffness predilige la sensibilità per escludere la fibrosi a ponte e la specificità per porre la diagnosi

25. Algoritmo clinico della Liver stiffness sotto di 6 e 7.5 KPa si esclude la BF con una sensibilità > 90%; e sopra 9 e 12 KPA poniamo diagnosi di BF con una specificità prossima al 100%

26. Immuno Tollerante • Di regola, malattia lieve • Progressione del danno occasionale • Non trattare per il basso rate di sieroconversione, meglio monitorare nel tempo con metodica non invasiva ripetere una biopsia sarebbe improponibile!

27. NALT HBeAg positivi • Non tutti sono immunotolleranti, alcuni hanno una clearance immunologica abortiva con ricorrenti esacerbazioni monitorare soprattutto seEtà > 40 anni Biopsia epatica se: • Flare-up documentato

28. Elastografia nei pazienti HBeAg negativi • Rischio di cirrosi (10%) dopo sieroconversione anti-e • Difficile differenziare questi pazienti dai portatori inattivi (fluttuazioni di ALT e viremia) • Abbassare il cut-off delle ALT aiuta a differenziare la transitoria remissione biochimica dalla guarigione • Monitorare la fibrosi soprattutto NALT con DNA > 2000 UI/ml • Correlazione lineare fra DNA e fibrosi

29. Indicazione e scelta del trattamento • Basata su numerosi parametri: • Livelli ALT • Livelli di HBV-DNA • Stadio di malattia (Fibroscan e/o Biopsia) • Età del paziente • Comorbidità Profilo del paziente

30. Scelta della terapia • Dipende da: • Stato HBeAg • Precedenti trattamenti • Livelli ALT • Livelli HBV-DNA • Stadio di malattia

31. Trattamento dell’Epatite cronica B • 2 principali approcci • Trattamento curativo di durata definita • che cura l’epatite cronica per ottenere una SVR • Trattamento soppressivo di durata indefinita • che inibisce la replicazione virale e l’attività di malattia

32. HBeAg positivi PegIFN HBeAg negativi Trattamento curativo Solo HBeAg positivi NUC HBeAg positivi* Trattamento soppressivo Solo NUC HBeAg negativi** * Mancata sieroconversione con IFN/NUC, ** Naive o già trattati con PegIFN

33. Farmaci per il trattamento dell’epatite B

34. “End-points” terapeutici/1 • La terapia… • deve rendere HBV-DNA negativo (test PCR real-time) • indurre sieroconversione anti-e • … capace di tradursi in una remissione biochimica ed istologica di malattia ed in una prevenzione delle complicanze EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242

35. “End-points” terapeutici /2 • Pazienti HBeAg-positivi e negativi • perdita dell’HBsAg (corrisponde ad una soppressione virale durevole) • Pazienti HBeAg-positivi • stabile sieroconversione anti-HBe (end-point significativo) • Pazienti HBeAg-positivi che non sieroconvertono • HBV-DNA negativo sotto terapia con analoghi • HBV-DNA che persiste negativo dopo IFN negli e-positivi che non sieroconvertono e negli e-negativi l’obiettivo diviene quello di mantenere un HBV-DNA non detectabile

36. Terapia con IFN Criteri di risposta

37. Terapia con NUCs Criteri di risposta Una risposta parziale impone la modifica della terapia

38. Risultati della terapia HBeAg-positivi Sieroconversione HBe HBV-DNA negativo Normalizzazione ALT 100 dal 39% al 70% dal 30% al 20-25% dal 25% al 70% 90 77 80 74 69 68 67 66 70 60 60 48 50 (%) 39 39 40 30 26 30 25 22 22 21 21 20 12 10 0 PEG-IFN ADV LdT PEG-IFN ADV LdT PEG-IFN ADV LdT LAM ETV TDF LAM ETV TDF LAM ETV TDF Dopo 1 anno di trattamento la perdita di HBsAg è del 3-4% con Peg, del 2% con entecavir, del 3% con tenofovir. EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242

39. Sieroconversione anti-HBe* a lungo termine 100 LAM ADV ETV LdT TDF 80 60 50 48 47 Pazienti (%) 40 37 40 31 29 29 27 22 23 21 21 20 12 0 1 2 3 4 5 Anni di terapia la sieroconversione anti-e con i NUC aumenta col tempo, se *HBV-DNA non detectabile

40. Risultati della terapiaHBeAg-negativi HBV-DNA negativo Normalizzazione ALT 100 dal 38% al 75% dal 60% al 90% 92 90 88 90 78 77 80 74 74 72 72 70 63 60 51 50 (%) 38 40 30 20 10 0 PEG-IFN ADV LdT PEG-IFN ADV LdT LAM ETV TDF LAM ETV TDF Dopo 1 anno di trattamento la perdita di HBsAg è del 3 % con Peg, dello 0% con i NUC Negli e-negativi ci interessa la negativizzazione del virus nel più breve tempo possibile

41. Practice Guidelines 2009 Indicazioni al trattamento /1 • Stesse indicazioni per HBeAg-positivi anti-HBe positivi • HBV-DNA >2000 IU/mL (>10,000 cp/mL) e/o • ALT >VN e • Stadio di malattia significativo valutato con • Biopsia epatica (score Metavir ≥ A2 F2) • Fibroscan (Liver stiffness > 9/12 KPa) Eccezioni: cirrosi, recidiva epatitica post-trapianto e portatori sottoposti a chemio/immunosoppressione non tener conto di transaminasi e HBV-DNA

42. Practice Guidelines 2009 Indicazioni al trattamento /2 • Immunotollerantenon trattare • Epatite cronica B lievenon trattare • Epatite cronica B significativatrattare • Cirrosi compensatatrattare sempre • Cirrosi scompensatatrattare urgentemente EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242

43. Criteri predittivi di risposta • Criteri pretrattamento: • ALT elevate (> 3 x VN) • HBV-DNA < 107 IU/mL • Grading necroinfiammatorio ≥ 2 • Criteri durante trattamento con PegIFN: • HBV-DNA < 20.000 IU/mL a 3 mesi • Riduzione di HBeAg a 6 mesi • Criteri durante trattamento con NUC: • HBV-DNA non detectabile a 6-12 mesi si associa a basso rate di resistenza, a maggiori probabilità di SVR e di sieroconversione. da chiarire se la quantificazione di HBsAg è predittiva di SVR

44. Fattori che favoriscono PegIFN quale farmaco iniziale per la cura di HBV Predittori di risposta Genotipo A e B > C e D Bassi livelli di HBV DNA (basali e in corso di terapia) ALT elevate pretrattamento Specificità del paziente Giovani, donne che non intendono avere una gravidanza Preferenze del paziente Coinfezione con HCV, Non coinfezione con HIV

45. PegIFN alfa-2a come scelta iniziale vantaggi: definita durata di terapia, risposta durevole in un subset pazienti responder; mancanza di resistenze svantaggi: somministrazione sottocutanea; significativi effetti collaterali nella maggior parte dei pazienti Probabilità di sieroconversione, tollerabilità, probabilità di risposta al trattamento con NUC devono pesare sulla decisione La cinetica di HBsAg potrà offrire precocemente un’idea sulla probabilità di risposta

46. La cinetica precoce di HBsAg è predittiva del successo a lungo termine di PegIFN Lau GK, et al. APASL 2009. Abstract PE083. Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157. Brunetto MR, et al. Hepatology. 2009;49:1411-1150. Moucari R, et al. J Hepatol. 2009;50:1084-1092. Perillo RP. Hepatology. 2009;49:1063-1065. • La riduzione a 12 settimane di HBsAg si associa a SVR sia nei pazienti HBeAg-positivi che HBeAg-negativi • Ciò suggerrisce che il monitoraggio di HBsAg è utile per identificare: • Pazienti con risposta favorevole a lungo termine • Pazienti non-responders che possono beneficiare di altra terapia

47. Trattamento a tempo definito con PegIFN α-2a • Scopo: ottenere SVR a fine terapia • Durata: 48 settimane • Raccomandato: • HBeAg positivi con buone chance di sieroconversione* • HBeAg negativi con buone chance di SVR* * ALT > 3VN, HBV-DNA < 2 x 106 UI/ml

48. Trattamento a tempo definito con NUCs • Pazienti HBeAg positivi che sieroconvertono in corso di terapia • Durata variabile, non può essere stabilita a priori (dipende da quando si ottiene la sieroconversione) • La sieroconversione è più probabile nei pazienti con: • ALT pretrattamento > 3 x VN • HBV-DNA < 2 x 106 IU/mL • Entecavir - Tenofovir – Telbivudina* • Prolungare la terapia per 6 - 12 mesi dopo sieroconversione (*) solo se HBV-DNA basale < 2 x 106 IU/mL e negatività al sesto mese La probabilità di mantenere la risposta sarà di 80%

49. Trattamento a lungo termine con NUCs /1 • Necessario se mancata SVR di fine terapia • HBeAg-positivi se non si ottiene la sieroconversione • HBeAg-negativi • Cirrosi (in ogni caso) • Vanno preferiti in prima linea e in monoterapia farmaci potenti e con profilo di resistenza favorevole: • entecavir • tenofovir la strategia a lungo termine nella cirrosi non tiene conto della sieroconversione ottenuta in corso di terapia

50. Trattamento a lungo termine con NUCs /2 • Va mantenuto HBV DNA negativo in PCR real-time • Alcuni esperti raccomandano una terapia di combinazione nei: • pazienti con viremia molto alta • cirrosi (soprattutto se scompensata) • coinfezione HIV/HBV Non vi sono dati che dimostrino un vantaggio della terapia di combinazione in pazienti naives trattati con entecavir e tenofovir La tollerabilità a lungo termine della combinazione di NUCs non è nota e il costo è più elevato EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242