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Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes

Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes Patologista Sênior Laboratório Bacchi -Consultoria em Patologia. Índice. PATOLOGIA MOLECULAR NO CÂNCER UROLÓGICO Carcinoma urotelial da bexiga urinária Adenocarcinoma de próstata

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Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes

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Presentation Transcript

  1. Upto date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes Patologista Sênior Laboratório Bacchi-Consultoria em Patologia

  2. Índice PATOLOGIA MOLECULAR NO CÂNCER UROLÓGICO Carcinoma urotelial da bexiga urinária Adenocarcinoma de próstata Carcinoma de células renais

  3. Câncer urológico CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA URINÁRIA

  4. Bexiga urinária CARCINOMA UROTELIAL • 2 vias patogenéticas distintas no desenvolvimento do carcinoma de bexiga: • carcinomaurotelial superficial (sem invasão muscular) • carcinoma urotelial com invasão muscular

  5. Bexiga urinária Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

  6. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Clinicopatológicos: • estadiamentopTNM • grau(WHO/ISUP) • tamanho do tumor, multifocalidade • presença de CIS • recorrências (sem invasão muscular)

  7. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Alterações numéricas cromossômicas: • cromossomo 9 (precoce, ambas as vias) • ganho 3q, 7p e 17q • deleção 9p21 (lócus P16) • FISH emurina: Urovysion® - monitoramento de recorrência e “screening” de pacientes de alto risco (fumantes) com hematúria

  8. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Urovysion®(FISH): • podeserusadoemconjunto com citologiaurinária (atípica) • sensibilidade: 69-87% (superior à citologia urinária) • especificidade: 89-96%

  9. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Urovysion®(FISH): • papelprognóstico: alto risco de recorrênciaempacientes FISH-positivos (del 9p21, alteraçõescromossomo 3) • papelantecipatório no diagnóstico de carcinoma de bexiga: até 29 meses antes do diagnósticocistoscópico (“screening” de pacientes de alto risco)

  10. Bexiga urinária UROVYSION® (FISH) http://www.abbottmolecular.com/products/oncology/fish/bladder-cancer-urovysion.html

  11. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Receptores de tirosino-quinases: • FGFR3: mutaçõessãocomunsemtumoresseminvasão muscular; marcador de recorrênciaprecoce; PCR+S (mutaçõesmaisfrequenteséxons 7, 10, 15) • HER2: amplificação (FISH)/superexpressão (IHC) aumentaria (2x) risco de recorrência e morte pela neoplasia em pacientes com carcinoma urotelial invasivo

  12. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • p53, reguladores do ciclo celular e Ki-67 (IHC): • p53, pRb, p21, p27, ciclina-D1 e ciclina-D3: forte preditores de progressãoda doença • Ki-67: preditor de PFS

  13. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL p53, p21, pRb e p27 Shariat SF, Ashfaq R, Sagalowsky AI, Lotan Y. Predictive value of cell cycle biomarkers in nonmuscle invasive bladder transitional cell carcinoma. J Urol. 2007;177:481-7.

  14. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Expressão gênica e análise genômica: • genes preditores de recorrência e progressão: CCND3, HRAS, E2F1, BIRC5/survivin, VEGF e VEGFR2 (real-time PCR quantitativo)

  15. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Terapia alvo e marcadores preditivos: • anti-HER2 (trialfase II multicêntrico): respostaparcial (59%) oucompleta (11%) em 70% dos pacientes (n=44) com carcinoma avançado HER2+ (FISH ou IHC); MOS: 14,1 meses (Hussain et al.) HussainMH et al; National Cancer Institute. Trastuzumab, paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine in advanced human epidermal growth factor receptor-2/neu-positive urothelial carcinoma: results of a multicenter phase II National Cancer Institute trial. J ClinOncol. 2007;25(16):2218-24.

  16. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Terapia alvo e marcadores preditivos: • anti-EGFR • cetuximab: trialfase II randomizadoemandamento • lapatinib (EGFR/HER2): vantagemterapêuticaemtumores EGFR+ ou HER2+ por IHC (Wülfing C et al.) WülfingC et al. A single-arm, multicenter, open-label phase 2 study of lapatinib as the second-line treatment of patients with locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma. Cancer. 2009;115(13):2881-90.

  17. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Terapia alvo e marcadores preditivos: • anti-VEGF • bevacizumab (trialfase II inicial): respostaobjetivaem 2/3 dos pacientes com doençametastática (combinado a gemcitabine e carboplatin); respostacompleta: 14% • outros estudos com bevacizumabemandamento Hahn NMet al; Hoosier Oncology Group. Phase II trial of cisplatin, gemcitabine, and bevacizumab as first-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Hoosier Oncology Group GU 04-75. J ClinOncol. 2011;29(12):1525-30.

  18. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Terapia alvo e marcadores preditivos: • anti-VEGFR2 e anti-PDGFRB • sunitinib (trialfase II com 77 pacientes): benefíciosclínicosem 1/3 dos pacientes Bradley DA et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial of maintenance sunitinib versus placebo after chemotherapy for patients with advanced urothelial carcinoma: scientific rationale and study design. ClinGenitourin Cancer. 2007;5(7):460-3.

  19. Bexiga urinária BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL • Biomarcadores futuros: • E-caderina e N-caderina: adesãocelular • HIF-1a, HIF-2, CAIX: moduladores de angiogênese • mTOR • Amplificação de Aurora-A (FISH)

  20. Take home message BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

  21. Take home message BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

  22. Câncer urológico ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA

  23. Próstata ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA • Identificação de parâmetros clinicopatológicos e moleculares para identificação de pacientes com adenocarcinoma de próstata: • biologicamente “importante”: indicação de tratamento • biologicamente “insignificante”: indicação de “proactivesurveillance”

  24. Próstata ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA • Biópsia prostática por agulha: “gold standard” para diagnóstico (PSA elevado e/ou toque retal positivo) • Parâmetros clinicopatológicos relevantes: • estadiamentoclinicopatológico • grau histológico de Gleason • níveis de PSA sérico

  25. Próstata Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

  26. Próstata BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA • Alterações cromossômicas: • rearranjocromossômicorecorrenteTMPRSS2-ETS • TMPRSS2-ERG • TMPRSS2-ETV1 • TMPRSS2-ETV4 • potencial valor para diagnóstico molecular e como eventual alvo terapêutico >50% TomlinsSA et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science. 2005;310(5748):644-8.

  27. Próstata Rearranjo ERG - FISH 21q22.2-22.3 http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=FS0008

  28. Próstata Rearranjo ERG - FISH http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=FS0008

  29. Próstata Rearranjo TMPRSS2-ERG por IHC • Anticorpo monoclonal anti-proteína ERG • alta correlação entre superexpressão de ERG pela IHC e o “status” da fusão de ERG (sensibilidade e especificidade >86%) • custo menos elevado em comparação à técnica de FISH

  30. Próstata Rearranjo TMPRSS2-ERG por IHC ERG - ERG +

  31. Próstata BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA • Alterações cromossômicas: • deleçãoPTEN (FISH e IHC) • cerca de 30% dos carcinomas de próstata • ativação da via mTOR • associação com pior prognóstico TomlinsSA et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science. 2005;310(5748):644-8.

  32. Próstata Deleção PTEN - FISH http://www.abbottmolecular.com/products/oncology/fish/vysis-pten-cep-10-fish-probe-kit.html

  33. Próstata BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA • Biomarcadores em potencial: • Ki-67 (proliferaçãocelular), p27 e p53 (IHC): recorrênciabioquímicapós-prostatectomia radical • mTOR: uso de análogos da rapamicinaeminvestigação

  34. Próstata BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA • Dados genômicos (“gene expression”): • MUC1: altaexpressãoemtumoresagressivos • AZGP1: altaexpressãoemtumores com evoluçãofavorável Lapointe J et al. Gene expression profiling identifies clinically relevant subtypes of prostate cancer. ProcNatlAcadSci U S A. 2004;101(3):811-6.

  35. Próstata BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA • Dados genômicos (“gene expression”): • gruposprognósticosdistintos: • prognósticofavorável: deleção de 5q21 e 6q15 • prognósticodesfavorável: deleção de 8p21 (NKX3-1) e 10q23 (PTEN)e amplificação 8q24 (MYC) Lapointe J et al. Genomic profiling reveals alternative genetic pathways of prostate tumorigenesis. Cancer Res. 2007;67(18):8504-10.

  36. Take home message BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA • Fusão TMPRSS2-ERG (FISH e IHC) • Deleção PTEN (FISH e IHC)

  37. Câncer urológico CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

  38. Rim BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS • Parâmetrosprognósticosestabelecidos: • estadiamentopTNM • grau de Fuhrman • subtipohistológico • outros: “performance status” (ECOG), hemoglobina, DHL

  39. Rim BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS • Biomarcadoreseminvestigação: • via mTOR (temsirolimus) • perda de PTEN e da expressão nuclear de phos-Akt • superexpressão phos-S6k e phos-Aktcitoplasmática PIOR PROGNÓSTICO

  40. Rim BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS • Biomarcadoreseminvestigação: • baixaexpressão de CAIX • Ki-67 elevado • superexpressão de VEGF (bevacizumab) e HIF1A • perda da expressão de p27 (Kip1) PIOR PROGNÓSTICO

  41. Rim BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS • Biomarcadoreseminvestigação: • EGFR: panitumumab, gefitinib, erlotinib • outros inibidores de tirosino-quinase: sunitinib e sorafenib (resultadospromissores)

  42. Take home message Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.

  43. Rim CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11 • Grupo de neoplasias com rearranjo do gene TFE3 (Xp11.2) • Múltiplos parceiros envolvidos: ASPL, PRCC, PSF, CLTC, entre outros

  44. Rim CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11 • Subtipomaiscomumnapopulaçãopediátrica (adultos: 1,6-4,2%) • História prévia de Qt: 15% dos casos

  45. Rim CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11 • Radiologia: calcificação psamomatosa comum • Evolução clínica: dados escassos • em adultos: evolução clínica ruim • crianças: prognóstico melhor

  46. Rim CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11 • Diagnóstico: • presença de células claras e arquitetura papilífera; calcificação psamomatosa • IHC: CK7-/focal, AMACR (P504S)+, PAX8+, TFE3+, marcadores melanocíticos -/+ • FISH: rearranjo TFE3 (IHC duvidosa)

  47. Rim CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11 MORFOLOGIA E IHC H&E TFE3

  48. Rim CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11 FISH http://www.kreatech.com/products/repeat-freetm-poseidontm-fish-probes/solid-tumors/tfe3-xp11-break.html

  49. Obrigado

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