TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS

1. TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões CIF/CCS

2. INFECÇÕES VIRAIS Prevenção: • Nutrição adequada • Higiene pessoal • Vacinação • Saúde pública • Rede pública de água • Tratamento de esgotos • Controle de insetos • Práticas clínicas apropriadas • Formação / informação • Tratamento: • Sintomático • Potencialização do sistema imune • Fármacos antivirais

3. TRATAMENTO • Bactérias • Muitos antibióticos • Altamente seletivos • X • Vírus • Poucos antivirais disponíveis • Seletividade dificultada • Utilizam o metabolismo do hospedeiro • Certo grau de citotoxicidade

4. Terapia antiviral • O segredo é a seletividade!!! • Índice de Seletividade (IS=CC50 / CI50) • Absorção • Distribuição • Metabolização • Excreção • Toxicidade • Rápido metabolismo Fármaco efetivo IDEAL: IS = 100-1000 BUSCANDO-SE AS MELHORES CONDIÇÕES:

5. Terapiaantiviral Fármaco IDEAL • Amplo espectro • Inibição completa da replicação • Toxicidade mínima • Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro • Atividade frente a mutantes resistentes • Solubildade & Dissolução • Estabilidade química e metabólica • Facilidade de absorção • Não deve ser: • Citotóxico • Carcinogênico • Alergênico • Mutagênico • Teratogênico

6. Descobertade novos fármacos Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): serendipity Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer Com o aumento do conhecimento sobre a replicação viral: Desenvolvimento de fármacos que interferem em fases específicas da replicação Década 70: aciclovir 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais

7. Esponja: Cryptotethya crypta Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).

8. Esponja: Cryptotethya crypta

9. Fármacosantivirais com diferentesmecanismos de ação Ação direta:virucidas ou com ação em etapa(s) da replicação viral Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores) Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes Especificidade pela célula infectada Eficácia Mínimo de toxicidade

10. Inibidores de integrase: raltegravir, elvitegravir Inibidores de protease: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir, fosanprenavir Anti-retrovirais Análogos de nucleosídeos: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir Inibidor de fusão: enfuvirtide Inibidores da transcriptase reversa Não análogos de nucleosídeos: nevirapina, efavirenz, delavirdina Antivirais Anti-herpéticos: aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina Análogos de nucleotídeos: tenofovir, adefovir Antiinfluenza: amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir, peramivir Anti-hepatites: interferons+ ribavirina, lamivudina, entecavir, adefovir, tenofovir, boceprevir, telaprevir Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

11. FármacosAnti-influenza

12. Adamantanos: Amantadina(1966) e Rimantadina(1993) Antiinfluenza

13. Antiinfluenza Inibidores da neuroaminidase: Zanamivir e Oseltamivir GLICOPROTEÍNAS DO ENVELOPE

14. Antiinfluenza Inibidores da neuroaminidase Zanamivir: • Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B • Trata complicações pouco graves • Via administração: inalação • Baixa biodisponibilidade oral

15. Antiinfluenza Inibidores da neuroaminidase Oseltamivir (pró-fármaco): • Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas • Biodisponibilidade oral - Fácil administração • Eficácia contra Influenza A (H5N1) (H1N1)

16. Antiinfluenza Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

17. Fármacos Anti-herpéticos

18. Anti-herpéticos Uridinas

19. Vidarabina(9-b-D-arabinofuranosiladenina)ou Ara-A: • Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado – 1960 (anticâncer) • Obtido por fermentação de culturas de Streptomyces antibioticus • Mecanismo de ação:Ara-A, sob ação das quinases celulares, é convertido em sua forma trifosfato ativa, que é incorporada ao DNA viral, inibindo a DNA polimerase e atuando como finalizadora da cadeia viral. • O Ara-A não necessita da timidina quinase viral para ser fosforilado, o que o torna eficaz em casos de resistência aos demais antivirais, como o aciclovir e IDU. • Atua contra HSV e VZV. • Efeitos adversos: náuseas, vômitos e diarréias. Neurotoxicidade tardia com altas doses (reversível); mutagenicidade e carcinogenicidade. • Não está disponível para uso no Brasil.

20. Anti-herpéticos Idoxiuridina (5-iodo-2-desoxiuridina) ou IDU

21. Idoxiuridina ou IDU: • Kaufmann et al.(1962) • Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. • Mecanismo de ação: incorporação de sua fração trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion. • Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais • Nome comercial: Herpesine® (Nikko)

22. Bromovinildesoxiuridina ou BVDU • Uma vez convertida em forma trifosfato, BVDU inibe a DNA-polimerase viral, com maior afinidade pela célula infectada que pelo DNA do hospedeiro. • Não está disponível comercialmente no Brasil.

23. Anti-herpéticos Aciclovir

24. Gertrude Elion23/01/1918 – 21/02/1999Prêmio Nobel de Medicina 1988 Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs-Wellcome pharmaceutical company (now GlaxoSmithKline). She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University. 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine) Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants. Allopurinol: for gout. Pyrimethamine: for malaria. Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and bacterial infections of the urinary and respiratory tracts. Acyclovir : for viral herpes.

25. Anti-herpéticos Mecanismo de ação - Aciclovir Pró-fármaco inativo Fármaco ativo A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória

26. Anti-herpéticos Valaciclovir • Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir • Convertido em aciclovir quando ingerido • Pró-fármaco do aciclovir: • Mecanismo de ação igual ao do aciclovir • Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça • Atua contra HSV, VZV, CMV

27. Anti-herpéticos Ganciclovir • Análogo de guanosina acíclico • Alvo: DNA polimerase viral • Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da cadeia • Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina quinase em HSV • Efeitos adversos: mielossupressão • Atua contra HSV, CMV

28. Anti-herpéticos Valganciclovir • Pró-fármaco: monovalil éster do ganciclovir • Metabolizado por esterases intestinais e hepáticas quando administrado por via oral • Mecanismo de ação: o mesmo do ganciclovir • Efeitos adversos: mielossupressão • Tratamento de rinite por CMV • Valcyte (BRASIL) – 60 comp. ~ R$9.000,00 • 2,5 X mais caro do que o ganciclovir • Fármaco me too

29. Anti-herpéticos Penciclovir • Mecanismo de ação similar ao do aciclovir • Cerca de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática – USO TÓPICO • Tem maior tempo de meia-vida • Atua contra HSV-1, -2 e VZV • Brasil: Penvir LABIA

30. Anti-herpéticos Fanciclovir • Pró-fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir • Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir • Não atua na cadeia terminal • Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça • Atua contra HSV-1, HSV-2 e VZV • Brasil: Famvir, Fanclomax, Penvir

31. Anti-herpéticos Foscarnet

32. Anti-herpéticos Foscarnet • Pirofosfato inorgânico • Inibe DNA polimerase • Não precisa ser fosforilado • Efeitos adversos: hipo- ou hipercalcemia e fosfatemia • Venda restrita hospitalar !!!

33. Anti-herpéticos Fomivirsem • Oligonucleotídeo anti-sense • Mecanismo de ação: por ser complementar à sequência de bases, hibridiza-se e bloqueia a expressão (translação) do RNAm do CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral • Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular • Atua contra CMV (retinite – pcts AIDS)

34. Anti-herpéticos Docosanol • Tratamento tópico • Atua contra HSV-1 • Inibe a fusão entre a célula e o vírus, evitando a entrada do vírus na célula

35. Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

36. (cont.) Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

37. (cont.) Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

38. Gertrude Elion23/01/1918 – 21/02/1999Prêmio Nobel de Medicina 1988 Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs-Wellcome pharmaceutical company . She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University. • 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine) • Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants. • Allopurinol: for gout. • Pyrimethamine: for malaria. • Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and bacterial infections of the urinary and respiratory tracts. • Acyclovir : for viral herpes.

39. FÁRMACOS ANTI-HEPATITES Hepatites A e B: vacinação Hepatites B/D e C: fármacos antivirais Hepatite E: (-)

40. Interferons

41. Inibidores do vírus da hepatite B • Análogos de nucleosídeos: • Lamivudina(análogo de citosina) • Entecavir(análogo de guanosina) • Adefovir dipivoxil(pró-fármaco) (análogo de adenosina monofosfato) • + Tenofovir(análogo de adenosina monofosfato) • Interferonas (1970): • Interferona-alfa 2A • Interferona-alfa 2B • Interferona-alfa PEGUILADA 2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posição 23 e IB= arginina

42. ATUALIZAÇÃO • Oficialmente, na ANVISA, há registro de alfa-interferona, alfa-peg-interferona, lamivudina, adefovir e entecavir para tratamento da hepatite B. • Com a Resolução RDC 53 de 22/10/2009, a ANVISA autorizou o uso off label do tenofovir para uso na hepatite B, que já foi colocado no Protocolo Clínico Oficial. • Todos os medicamentos são disponibilizados pelo SUS. • A alfa-peg-interferona é autorizada somente para o tratamento da hepatite B com agente Delta.

43. Inibidores do vírus da hepatite C • Interferona -alfa 2A + ribavirina • interferona- alfa 2A peguilada + ribavirina • interferona- alfa 2B + ribavirina • interferona- alfa 2B peguilada + ribavirina • Combinação Interferona Peguilada + RBV = genótipos 2 e 3 (24 sem, 80%) & genótipo 1 (48 sem, 40-50%). • Ribavirina (monoterapia): NÃO INDICADA (meta-análise 11 ECR)

44. FDA: 2 novos inibidores da protease do HCV (maio 2011) (ambos via oral) Telaprevir (INCIVEK® ), in combination with peg-alfa-interferon and ribavirin, is indicated for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in adult patients with compensated liver disease, including cirrhosis, who are treatment-naïve (patients who have not received interferon-based drug therapy for their infection) or who have previously been treated with interferon-based treatment and not responded adequately. Genótipo 1. The most commonly reported adverse reactions in adult subjects were rash, fatigue, pruritus, nausea, anemia, diarrhea, vomiting, hemorrhoids, anorectal discomfort, dysgeusia (taste distortion) and anal pruritis. Incivek® is a product of Vertex Pharmaceuticals & J and J. ANVISA: aprovado em 28/10/2011, SUS: 2012/2 1

45. Boceprevir (VICTRELIS®), for patients who still have some liver function, and who either have not been previously treated with drug therapy for their hepatitis C or who have failed such treatment. Victrelis is approved for use in combination with peg-alfa-interferon and ribavirin. Genótipo 1 ( ~ 40 para 80% de sucesso!) Side effects: fatigue, anemia, nausea, headache and dysgeusia. Victrelis® is marketed by MSD (Merck, Sharpe and Dohme) ANVISA: aprovado em 25/7/2011, SUS: início 2012 2 Mecanismo de ação de ambos os fármacos: Inibição da replicação viral, através da ligação do fármaco ao sítio ativo serina da NS3 protease do HCV (Ser139), por intermédio de um grupo funcional (alfa)-cetoamida.

46. Interferona Alfa • Induz enzimas da célula hospedeira a inibir a tradução do RNA viral, causando degradação do mRNA e tRNA viral • Liga-se a receptores de membrana na superfície das células • PORTANTO: inibe penetração viral, desnudamento, síntese de mRNA, tradução e liberação Interferona Alfa peguilada • Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente à interferona • Torna a absorção mais lenta • Reduz clearance (depuração) renal • Diminui imunogenicidade da glicoproteína • Aumenta tempo de ½ vida • Doses menos frequentes (1X/semana no lugar de 3x/semana da interferona não peguilada) • Aumento significativo dos custos do tratamento RIBAVIRINA SC/custo/mês: Interferona αPeg + RBV: ~ R$ 4 milInterferon convencional: ~ R$120,00

47. Albinterferon (Albuferon, alb-IFN) is a recombinant fusion proteindrug consisting of interferon alpha (IFN-α) linked to human albumin. Conjugation to human albumin prolongs the half-life of the IFN-α to about 6 days, allowing to dose it every two to four weeks. The drug was under investigation as an alternative to pegylatedIFN-α-2a for the treatment of hepatitis C. Novartis and Human Genome Sciences announced on October 5, 2010 that they will cease development of the drug.[3]

48. Ribavirina Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007 • Administração oral, IV e por aerosol; • Pode causar neutropenia e anemia • Teratogênica e mutagênica

49. Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

50. Fármacos antirretrovirais