Come esprimere la relazione dose-risposta

1. Come esprimere la relazione dose-risposta 1) La risposta è del tipo ‘tutto o nulla’; es., morte, comparsa di tumori, presenza di anticorpi ad antigeni specifici. • In questi casi, si misura la frequenza di risposta alle diverse dosi, cioè la percentuali di soggetti in cui compare la risposta.

2. % di soggetti Dose N.B. nella curva di distribuzione la dose indica la dose minima a cui compare la risposta in una certa percentuale di soggetti. Ovviamente i soggetti che rispondono ad una data dose risponderanno anche a dosi più alte.

3. Curve dose-risposta quantali Riportando in un grafico cartesiano la % di soggetti che rispondono in funzione della dose si ottiene una curva dose-risposta cumulativa; cioè, ad ogni dose corrispondono non solo i soggetti che rispondono solo a quella dose, ma anche i soggetti che rispondono a dosi più basse. Trasformando il grafico in un grafico semilogaritmico, riportando cioè in ordinata il logaritmodella dose, si ottiene in genere una curva sigmoide.

5. Distribuzione delle frequenze di risposta della popolazione  curve dose risposta quantali. percentuali cumulate percentuali non cumulate (frequenze)

6. Le unità probit (probability unit) Se la distribuzione è normale, la media ± 1 D.S. comprende il 68,3% della popolazione. Alla dose superiore corrispondente a questo intervallo, la percentuale cumulata di soggetti che risponde è pari a 84,15%. Infatti a 68,3% si deve aggiungere la percentuale di soggetti che risponde a dosi più basse del limite inferiore dell’intervallo; tale percentuale è data da: (100 – 68,3)/2 = 15,85 68,3 + 15,85 = 84,15%. N.B. la risposta percentuale 84,15% corrisponde al punto di flesso della curva sigmoide

7. Una unità probit corrisponde alla differenza tra la risposta 84,15% e la risposta 50%. • Alla risposta 50% si assegna il valore 5 (per non avere valori negativi).

8. Con i grafici log-probit si ottengono delle rette, che comprendono le risposte in un intervallo di dosi molto ampio. • I vantaggi conseguenti sono: • è più facile estrapolare la dose che determina una certa percentuale di risposta • è più facile confrontare curve dose-risposta di diverse sostanze, o della stessa sostanza ma per effetti diversi • si possono calcolare gli intervalli di confidenza associati ad ogni risposta

10. Le curve rappresentano gli intervalli di confidenza della retta della sostanza A. N.B. l’intervallo di confidenza è più ristretto in corrispondenza della risposta 50%

11. Curve dose-risposta graduali • Se la risposta misurata è un parametro continuo (es.: peso di un organo, glicemia, punteggio ad un test ecc.), si può esprimere l’intensità della risposta in funzione della dose.

13. Le curve dose-risposta graduali possono essere trasformate in curve quantali fissando un limite minimo di intensità della risposta; si considera come rispondente un soggetto la cui risposta è superire al limite fissato.

14. I parametri caratterizzanti la relazione dose-risposta sono: la risposta massima (Emax); la dose che produce un effetto pari al 50% di Emax (DE50); la minima concentrazione alla quale si ha un effetto (dose soglia); la dose soglia è una misura della potenza; la pendenza della curva (o della retta). Emax DE50 Log dose Dose soglia

15. Confronti tra curve dose-risposta • Curve dose-risposta con pendenze parallele indicano in genere un meccanismo d’azione simile. • Il confronto tra dosi-soglia (o tre DE50) serve a stabilire l’ordine di potenza. • Il confronto tra Emax può dare informazioni sul meccanismo d’azione (es. agonista pieno-agonista parziale; effetti autolimitanti)

16. Confronti tra curve dose-risposta Curve dose-risposta parallele: DE50 e dosi soglia diverse, uguale pendenza

17. Curve con uguale DE50 ma pendenze e dosi soglia diverse

18. Esempio di curve dose-risposta graduali non parallele: DE50 diverse, dosi soglia uguali pendenze diverse

20. Per i farmaci è utile confrontare le curve di efficacia terapeutica con le curve di tossicità

21. Indice terapeutico: DL50/DE50. E’ un indice molto approssimativo della sicurezza di un farmaco; non tiene conto delle pendenze delle curve • Margine di sicurezza: DL1/DE99. E’ un indicatore migliore della sicurezza del farmaco. • N.B. per sostanze senza effetti positivi, si intende con il termine margine di sicurezza indica la differenza tra dose cui è esposta la popolazione umana e la dose più elevata non tossica (NOEL)

22. Esempio di farmaci con diversa finestra terapeutica

23. N.B.: spesso le curve dose-risposta di una sostanza sono parzialmente parzialmente sovrapposte  dosi con effetti tossici multipli