Tiroid ve İnfertilite

1. Tiroid ve İnfertilite Dr.Gülnaz Şahin EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi 15.02.2009

2. TİROİD BEZİ

3. TİROİD BEZİ HİSTOLOJİSİ

4. Tiroid hormon sentezi

5. OH OH I I I I I O O NH2 NH2 I I OH OH O O 3,5,3’-Triiodothyronine (T3) TİROİD HORMONLARI Thyroxine (T4)

6. T4 T3 DIT MIT I- TSH TSH reseptörü TİROİD FOLLİKÜL HÜCRELERİNDEN TİROİD HORMON SEKRESYONU KOLLOİD

7. DOLAŞIMDA TİROİD HORMONLARI • Yaklaşık olarak T4’ün % 99.98’i 3 tip serum proteinine bağlı olarak bulunur: Thyroid Binding Globulin (TBG) : ~%75 Thyroid Binding Prealbumin (TBPAveya transthyretin): % 15-20 Albumin ~ % 5-10 • Total T4’ün sadece~ % 0.02’si kanda serbest olarak bulunur • Yine total T3’ün sadece ~ % 0.4’ü serbesttir. • Fizyolojik olarak etkin olan sadece serbest hormonlardır.

8. T3/T4 • T3’ün biyolojik etkisi T4’ün üç katıdır • T4 deiyodinase enzimi ile aktif form olan T3’e çevrilir. • Dolaşımdaki T3’ün yaklaşık olarak %15 kadarı tiroid bezinde, geri kalanı T4’ün KC’de deiyodinasyonu ile oluşur • T3 ve T4’ün biyosentezi için diyetle iyod alımına mutlak ihtiyaç vardır (deniz ürünleri, iyotlu tuz vb.- günlük ihtiyaç 150-200μgm’dır) • Tiroid hormonları KC’de metabolize olup safra ile atılırlar.

9. HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-TİROİD BEZİ AKSI

10. TİROİD FONKSİYON TESTLERİ • TSH • Total T4- Free T4 • Total T3- Free T3 • Anti-TPO, Anti-Tg Antikorları • Radyoaktif iyot uptake testi • TRH testi • Tiroid sintigrafisi • Tiroid ultrasonografisi

11. İYOD • Gebelikte artmış FT4 ve FT3 üretimi için iyod gereksinimi artar. Iyod, tiroid hormonlarının biyosentezi için gerekli bir elementtir. • Önerilen günlük iyod alımı 200 μgm/gün • Gebelik ve laktasyonda yetersiz iyod alımı yenidoğanda nörolojik hasara yol açabilir • Iyot eksikliğinde TSH normal seviyelerdeyken FT4 ve T4’de düşme, FT3 ve T3’te sabit kalma veya yükselme görülebilir • Özellikle iyod yetersizliği olan bölgelerde besinlerle takviyesi sağlanmalı ve gebelikte tiroid fonksiyonları takip edilmeli • İyod eksikliği dünyada en sık önlenebilir mental retardasyon nedenidir

12. BÖLGESEL İYOD EKSİKLİĞİ

13. TİROİD HORMONU FİZYOLOJİK ETKİLER • Büyümenin desteklenmesi • GIS glukoz absorsiyonu • Metabolik hızın artışı • Kalp hızı artışı • Serum kolesterol seviyesinde azalma • Termogenezisin sağlanması • Karotenlerin Vit A’ya dönüşümünün sağlanması

14. TİROİD HASTALIKLARI • Hipotiroidi • Hipertiroidi • Tiroidin otoimmun hastalıları Hashimato tiroiditi Graves Hastalığı • Tiroid nodülleri • Tiroid kanseri

15. HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE • Üreme çağındaki kadınlarda hipotiroidi insidansı : %0.4-0.5 • Subklinik hipotiroidi: %2-4 • Tiroid otoimmunitesi: %5-20 oranında • Tiroid otoimmunitesi en sık hipotiroidi nedeni • Anormal seksüel gelişim, menstrüel düzensizlik, ovulatuvar disfonksiyon ve infertilite ile sıklıkla ilişkili

16. HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE • Krassas ve ark. hipotiroidili grupta %23, ötiroid grupta %8 oranında menstrüel düzensizlik saptadılar. En sık bulgu oligomenore idi. TSH yükseldikçe oligomenore sıklığı artıyordu • Hipotiroidi aynı zamanda menoraji ile de ilişkili. Faktör VII, VIII, IX ve XI’de azalmaya bağlı olarak koagülasyon bozukluğu neden olabilir Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertility & Sterility 2000

17. HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE • Hipotiroidide artmış TRHPRL sekresyonu • Hiperprolaktinemi pulsatil GnRH sekresyonunu etkileyerek gecikmiş LH cevabı, ovulatuvar disfonksiyon ve CL yetmezliğine yol açar, anovulatuar sikluslara neden olur • Hipotiroidide sex hormon binding globulin (SHBG) azalma,serbest testesteron ve androstenedionda artma görülür, hirsutismus insidansı artar • Ayrıca kumulus hücreleri ve insan oositlerinde tiroid hormon reseptörleri gösterilmiştir • T3 ve T4, granulosa hücrelerinde gonadotropin bağımlı estrojen ve progesteron üretimini stimüle eder • Cramer ve ark. ART’ de fertilizasyon başarısızlığı olan vakalarda serum TSH düzeylerini yüksek saptadılar Cramer et al, Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2003

18. HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE • İnfertil populasyonda prevalansı ile ilgili çalışmalar kısıtlı • Arojoki ve ark. 299 infertil kadında %4 oranında artmış TSH ve % 3.3 belirgin hipotiroidi saptadılar Arojoki et al, Gynecological Endocrinology 2000

19. HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE Levotiroxinle tedavi, menstrüel irregülaritenin düzelmesi ve fertilite restorasyonunda etkili Poppe et al, Best Practice and Research, 2007

20. SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SKH) • FT4 düzeylerireferans aralığında iken TSH konsantrasyonunun üst sınırdan yüksek olması olarak tanımlanır • TRH stimülasyonu sonrası TSH>20 • TSH için normalin üst sınırında konsensusa varılamamıştır (2.5- 5 mIU/L). TSH için normalin üst sınırı 5’den 2.5’a indirildiğinde genel populasyondaki SKH prevalansı %4’den %20’ye çıkacaktır • SKH sık rastlanan bir patolojik durumdur (%4-10) , kadınlarda > erkekler ve yaşla risk artıyor

21. SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SH) • En sık nedeni kronik otoimmun tiroidittir ve tiroid otoantikorları ile birliktedir • Bu hastalarda diğer otoimmun bozukluklar ( Tip 1 diyabet, otoimmun adrenal yetmezlik, çölyak hastalığı ) daha sıklıkla görülür • Bu hastaların yıllık %2-5’i hipotiroidizme gider, artmış TSH ve yüksek otoantikorları olanda risk fazla

22. SH • Hastalarda kas zayıflığı, kramplar, soğuk intoleransı, zayıf hafıza, düşünmede yavaşlama, depresyon, anksiyete, konstipasyon, ses kısıklığı, kilo artışı, reflekslerde yavaşlama gibi hipotiroidi bulguları olabilir • Bu grup hastada serum total kolesterol ve LDL’de artış, insülin direncine artış; KVS için risk oluşturur

23. SH ve İNFERTİLİTE • Üreme çağında insidansı %2-4 civarında bildirilmiştir • Ovulatuvar disfonksiyonu ve CL yetmezliği olan olgularda TRH stimülasyon testi ile SH oranı %11.3 ve %24 • Eldar-Geva ve ark. 87 infertil kadında TRH stimülasyon testi ile % 13.8’inde yüksek TSH yanıtı saptadılar. Ovulatuar bozukluğu olan grupta (n=39); %20.5 iken, bu oran diğer infertile etiolojili grupta: %8.3 idi. Bu olguların % 8’inde 3-4 ay sonra basal TSH düzeylerinde de artış olduğu saptanmış . • Bu nedenle özellikle ovulatuar problemi olan infertil grupta latent tiroid disfonksiyonu açısından tetkik ve takip önerilmiştir.

24. SH ve İNFERTİLİTE • Abolovich ve ark. 244 infertil kadın ve 155 fertil kontrol grubunda SH’i ; infertil grupta (n=34) %13.5 ve kontrol grubunda (n=6) %3.9 saptadılar. Ovulatuar disfonksiyon grubunda ve premature ovaryan failure grubunda daha sık SH vardı. • Levotiroksin tedavisi verilen SH’li hastalarda en az 6 aylık izlemde %44 gebelik oranı gözlendi • Araştırmalarda SH sıklıkla ovulatuvar disfonksiyonlu hastalarda gözlendi

25. SH ve İNFERTİLİTE

26. TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE İNFERTİLİTE • Tiroid antikorları kadınlarda erkeklerden 5-10 kat fazla görülür • Bu sıklığın X’e bağlı yada östrojen hormonunun etkisi ile olduğu düşünülmektedir • Üreme çağındaki kadınlarda en sık görülen otoimmun bozukluktur (%5-20 kadında) • Tiroid disfonksiyonunun en sık nedeni ancak TFT etkilenmeyebilir, tanı gecikebilir • Tiroid otoimmunitesi ile infertilite bağlantısını araştıran bir çok çalışma vardır

28. TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE İNFERTİLİTE • TAI ile endometriozis arasındaki ilişkiye dikkat çekilmiştir. (% 25 vs %14:Abolovich et al., %44 vs %9: Gerard et al., RR:3.57 Poppe et al.) • Prematür ovaryan kayıplı hastalarda TAI sıklığı da gözlenmiştir: ortak otoimmun süreç? (Abolovich et al.) • Polikistik over sendromlu hastalarda 3 kat daha fazla TAI prevelansı bildirilmiştir (%27 vs. %8 Janssen et al.) • Tiroid otoimmunitesi ile infertilite arasındaki bağlantıyı açıklayan mekanizmalar spekülatiftir ve henüz konu ile ilgili bir hayvan modeli veya in-vitro veri bulunmamaktadır

29. TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE ABORTUS • TAI ile abortus riski arasındaki ilişkiye birçok çalışmada dikkat çekildi. • Abortus riskinde 3-5 kata varan artışlar (diğer otoantikorların varlığından bağımsız) • Stagnaro-Green ve ark.(1990) ; 552 gebede I.trimesterde TAI taraması sonucu TAI+ olan grupta 2 kat fazla abortus oranı saptadı

31. TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE ABORTUS Abortus sıklığı ile ilgili olası mekanizmalar; • Immun sistem imbalansı (Anormal T-lenfosit fonksiyonu) • Gebelikle birlikte tiroid disfonksiyonu gelişme riski (TSH’da sınırda artma, FT4’de hafif düşüklük) • İleri yaş (TAI+olan grup genellikle sağlıklı kontrollerden daha yaşlı)

32. TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE ABORTUS • Prummel ve ark.yaptığı meta-analizde TAI+ ile abortus açısından RR: 2.30 (%95 CI: 1.80-2.95)(8 olgu kontrollü ve 10 prospektif çalışma) • Negro ve ark. çalışmasında; 984 gebede %12 TPO Ab+ prevalansı. Otoimmun tiroid hastalığı olan ve eutiroid olan bu grupta L-Tiroksin ile tedavi ile abortus ve prematür doğum oranlarında anlamlı azalma, tedavi almayan grupta %19 subklinik hipotiroidi gelişimi rapor edildi. Prummel M et al, European Journal of Endocrinology 2004 Negro et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006

34. TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE TEKRARLAYAN ABORTUS

35. TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE TEKRARLAYAN IVF BAŞARISIZLIĞI • Bussen ve ark. çalışmasında tekrarlayan ART başarısızlığı olan ötiroid 24 kadın ve aynı sayıda infertil ötiroid hastada tiroid antikorları araştırıldı. Çalışma grubunda 13/24 (%55) ve kontrol grubunda 2/24 (%8) oranında tiroid ab+ idi • Benzer olarak Geva ve ark. tekrarlayan IVF başarısızlığı olan grubta kontrollere göre daha yüksek tiroid ab+ bildirdiler. Bussen et al, Human Reproduction 2000 Geva et al, Human Reproduction 1995

36. TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART SONUÇLARI • Kutteh ve ark. ART uygulanan 873 infertil ve 200 fertil kontrol grubunda eşit oranda tiroid ab+ saptadılar (%16.5 vs %14.5) • Tiroid ab+ grupta ART sonrası gebelik, gebelik kaybı ve doğum oranları, tiroid ab- olan grupla benzer bulundu. Kuttehet al, Human Reproduction, 1999

37. TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART SONUÇLARI • Poppe ve ark. çalışmasında 234 hasta ilk ART uygulamasından önce tiroid ab+ açısından taranmış. Tiroid ab+ grupta (%14) gebelik oranları ab- grupla benzer (% 53 vs %44) saptanmış. Fakat düşük oranları tiroid ab+ grupta anlamlı olarak daha yüksek (%53 vs. %23) RR:3.37***

38. Do increased thyroid antibodies have any effect on first ART cycles of euthyroid women? • EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi • 2005 Ocak-2006 Aralık • 329 ötiroid infertil hastada ilk ART siklusları öncesi tarandı • %15.1 (50/329) hastada Anti TG ve/veya Anti TPO+ (% 13.3 Anti TG, % 6 Anti TPO + ) • Ab+ grupla Ab- grup infertilite etioloji dağılımları benzer ASRM-2007

39. Do increased thyroid antibodies have any effect on first ART cycles of euthyroid women?

41. EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi • 2005-2007 Aralık • 921 infertil ART öncesi • 208 hastada (% 22.6) Antikor + • Toplam 112 hastada (% 12.2) tiroid problemi + • Hipertiroidi %1.1 • Hipotiroidi /Tiroidit %7.3 • Opere %1.8 • Nodüler guatr%1.5

49. HİPOTİROİDİ ve GEBELİK • Gestasyon öncesinde ötiroid olan birçok AIT’li kadın ile SH’li hastada, gebelikte artan tiroid hormon ihtiyacı karşılanamayabilir, ilerleyen hipotiroidi tablosu gelişebilir • Gebelikte hipotiroidi erken ve geç birçok komplikasyon riski yaratır (abortus, anemi, preeklampsi, ablatio plasenta, erken doğum ve postpartum hemoraji) • Uygun dozda tiroid hormon tedavisi ile riskler minimalize edilebilinir

50. HİPOTİROİDİ ve GEBELİK • Yeterli maternal tiroid bezi fonksiyonu fetal nörolojik gelişim için şarttır. Özellikle gebeliğin ilk yarısında tanı almamış hipotiroidili hastaların fetal nörolojik gelişiminde sorun riski var • Maternal serum FT4 düzeylerinin izlemi oldukça önemli • Tiroid hormonlarının gebelik boyunca fetal dolaşımdaki miktarı giderek artar • Gebeliğin 5. haftasında T3 ve T4 amnion sıvısında gösterilmiştir • Gebeliğin 9. haftasında fetal beyin kortexinde tiroid reseptörleri gösterilmiştir.