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Malattia di Parkinson (M. Fasano – R. Fesce)

Malattia di Parkinson (M. Fasano – R. Fesce). Malattia di Parkinson.

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Malattia di Parkinson (M. Fasano – R. Fesce)

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Presentation Transcript

  1. Malattia di Parkinson(M. Fasano – R. Fesce)

  2. Malattia di Parkinson “Involuntary, tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, and to pass from a walking to a running pace: the senses and intellects being uninjured.” James Parkinson, Essay on the Shaking Palsy, London 1817

  3. Malattia di Parkinson • Seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo Alzheimer • Prevalenza: 1-2% fino a 65 anni  4-5% oltre 65 • Esordio generalmente tardivo: • “Late-onset Parkinson’s Disease” • “Early-onset Parkinson’s Disease” <50 anni

  4. Tremore a riposo, unilaterale all’esordio Bradicinesia Rigidità Corpi di inclusione intracellulari eosinofili (corpi di Lewy) Depigmentazione della substantia nigra pars compacta Segni clinici e patologici Lewy FH (1912) Paralysis agitans. Pathologische Anatomie. In: Handbuch der Neurologie Band III (Lewandowsky M, Abelsdorff G, eds), pp. 920-933. Berlin: Springer Verlag.

  5. La substantia nigra pars compacta e la via nigrostriatale Normale Parkinson

  6. Anatomia funzionale dei nuclei della base Blandini et al., 2000

  7. Genetic Parkinsonisms (10-15%) • PARK1: AD  α-synuclein (mut.) • PARK2: AR  parkin • PARK3: AD, 2p13 • PARK4: AD Iowa kindred  α-synuclein (gene dupl./tripl.) • PARK5: AD?  UCH-L1 • PARK6: AR  PINK1 • PARK7: AR  DJ-1 • PARK8: AD  LRRK2, dardarin • PARK9: AR  ATP13A2 • PARK10: non-Mendelian, 1p32 • PARK11: AD  GIGYF2 • PARK12: non-Mendelian, Xq • PARK13: non-Mendelian  OMI/HtrA2 • PARK14: AR  PLA2G6 • PARK15: AR  FBXO7 Lesage and Brice, Human Molecular Genetics 2009

  8. Meccanismi patogenetici convergenti Fasano, Alberio & Lopiano, Biomarkers Med. 2, 465-478 (2008)

  9. 1912: Friedrich Lewy descrisse i corpi di inclusione per la prima volta 1998: l’α-sinucleina è la principale componente proteica dei corpi di Lewy insieme a proteine ubiquitinilate M.G. Spillantini et al., PNAS 95, 6469-6473 (1998) α-Sinucleina: Principale componente dei corpi di Lewy

  10. Cosa determina l’aggregazione dell’α-sinucleina? α-syn è overespressa (PARK4) α-syn non viene degradata (proteasomal impairment) α-syn è modificata da prodotti di ossidazione della dopamina

  11. Interazione tra α-Syn e dopamina Halliday et al, Brain 2005 Conway et al., Science 2001 Lotharius & Brundin, Hum. Mol. Genet. 2002 Fasano et al., Neurochem. Int. 2003 Bisaglia et al, Biochemistry 2005

  12. Parkina

  13. La via Ubiquitina-Proteasoma Brazil, Nat Rev Neurosci 4, 698 (2003) Cook and Petrucelli, BBA Mol Basis Dis 2009

  14. DJ-1 Bonifati V, Oostra BA, Heutink P. J Mol Med. 2004; 82:163-174.

  15. DJ-1 protegge i neuroni dalla tossicità della dopamina

  16. In the PINK… Welberg, Nat Rev Neurosci 9, 167 (2008) Fitzgerald & Plun-Favreau, FEBS J 275, 5758-5766 (2008)

  17. Tan JM, Dawson TM. Parkin blushed by PINK1. Neuron. 2006; 50:527-529.

  18. Possibili ruoli neuroprotettivi per PINK1 Mills et al., J Neurochem 105, 18-33 (2008)

  19. Parkinson, malattia mitocondriale? Henchcliffe and Beal, Nature Clinical Practice Neurology 4, 600-609 (2008)

  20. Dardarina, LRRK2

  21. L’ipotesi di Braak (2004)

  22. Un possibile quadro d’unione

  23. Meccanismi patogenetici convergenti Yang YX, Wood NW, Latchman DS. Neuroreport. 2009; 20:150-156.

  24. Specie reattive dell’ossigeno H2O2 Aime, Bergamasco, Casu, Digilio, Fasano, Giraudo, Lopiano, Movement Disorders, 2000. Alterazioni dell’omeostasi della dopamina (DA) Fasano & Lopiano, 2008

  25. Modelli sperimentali • Neurotossine • MPTP • Rotenone • 6-OHDA • MDMA • Genetici • Cellulari • Animali

  26. I “frozen addicts” di J.W. Langston: La scoperta di MPTP Vila M, Przedborski S. Nat Rev Neurosci. 2003; 4:365-375.

  27. Il modello Rotenone Adam, Nature 408, 125 (2000)

  28. Alterata omeostasi della dopamina:il modello SH-SY5Y ↑DAT ↓VMAT

  29. Terapie neuroprotettive possibili? Dawson e Dawson, 2003

  30. Terapie neuroprotettive possibili? Dawson e Dawson, 2003

  31. Terapie neuroprotettive possibili?

  32. Terapie neuroprotettive possibili? • Manca un controllo dell’efficacia (outcome measure) • La diagnosi tardiva rende inefficaci le terapie neuroprotettive

  33. due input paralleli: cortico-striatale e cortico-subtalamico • circuiti di feedback interno che regolano output dei NB(attraverso GPI e SNr) • DA privilegia ritorno facilitatorio “diretto” (cortico-putamino-GPI)su ritorno inibitorio (cortico-putamino-GPE-[STN]-GPI) • interneuroni colinergici essenzialmente inibiti da DA • Parkinson– ritorno specifico sbilanciato verso inibizione (acinesia, bradicinesia, riduzione movimenti involontari)– generica inibizione della corteccia con minor controllo corticale su circuiti e riflessi sottocorticali (rigidità, tremore) • importanza della circuiteria mesencefalica per gratificazionee motivazione: contributo a depressione, rallentamento motorioe cognitivo in PD

  34. armamentario terapeutico tradizionale • agonisti DA-ergici (apomorfina, bromocriptina, pramipexolo) • l-DOPA • inibitori decarbossilasi periferica (carbiDOPA, benserazide) • antimuscarinici (benztropina, triesifenidile)Nessun lavoro rilevante negli ultimi 10 anni: attivi soprattutto su tremore, invertono iperattività colinergica da DA. Limitati da effetti anticolinergici (periferici e) centrali: sedazione, allucinazioni, perdita di memoria • amantadina ([antivirale] stimolante turnover DA ?)Blanda efficacia, effetti collaterali anticolinergici, ed altri. Aumenta rilascio e riduce reuptake di DA(?). Forse può anche legare il recettore difetti della terapia • l-DOPA unico veramente efficace • trattamento con l-DOPA sembrava limitato nel tempo • poi subentra oscillazione tra discinesie (ON drug)e acinesia (OFF drug)

  35. perché l-DOPA da sola non va bene? • problemi essenzialmente farmacocinetici • biodisponibilità cerebrale inibiz. DOPA-decarbox (non BEE permeant) • t1/2 breve (1,5 h): a lungo termine effetto rispecchia livello plasmatico • si punta a CDS: Continuous DA-ergic Stimulation • agonisti DA a durata più lungaderivati dell’ergot: bromocriptina, cabergolina, di-H-ergocriptina, pergolidenon-ergot: piribedil, pramipexolo, ropinirolo[apomorfina e lisuride OK per sé, ma hanno durata più breve]rotigotina[agonista D2 lipofilo per somministraz. transdermica] • inibizione MAO-B pargilina, selegilina (bene preparaz. boccale) • rasargilina (nuovo selettivo irreversibile) • inibizione COMT entacapone, tolcapone (epatotossico) [fluttuazioni plasmatiche di l-D ridotte del 30-40%. ON-time giornaliero +1-2 ore. Dose giorn. di l-D –10-30%] • preparazioni a rilascio lento, transdermiche, sottocutanee,nanoparticles lipidiche solide e microparticles biocompatibili • infusione continua digiunale

  36. è corretta l’idea classica che non si deve iniziare da subito con l-DOPA, perché il trattamento perde efficacia dopo qualche anno? • NO • il trattamento perde efficacia perché prosegue la perdita neuronale • i disturbi motori (ON/OFF, discinesie/acinesia) sono dovuti a perdita di capacità di accumulare dopamina e rilasciare nel tempo • non si usano più anticolinergici / amantadina(casomai agonisti colinergici nicotinici) • uso iniziale di agonisti invece di l-DOPA: sembra mostrare minore performance motoria ma qualche complicazione motoria in meno– si associa invece a maggior sonnolenza (trial con pramipexolo) • uso di agonisti insieme a l-DOPA: vedi soprariduzione delle fluttuazioni ON-OFF

  37. fino a pochi anni fa: • la l-DOPA può essere tossica • agonisti DAergici possono avere effetti neuroprotettivi • in assenza di demenza/psicosi vanno usati come trattamento iniziale farmaci DAergici • ora: • la l-DOPA non accelera la progressione della malattia • non ci sono vantaggi dell’uno o altro trattamento in termini di neuroprotezione • la l-DOPA è più efficace degli agonisti sui sintomi motorie nel migliorare le attività quotidianeDA-agonisti associati a meno complicazioni motorieDA-agonisti associati a più effetti sgraditi (allucinazioni e sonnolenza)meno complicazioni motorie • Nessuna evidenza di benefici a lungo termine con terapia iniziale con DA-agonisti

  38. altri approcci: • agonisti colinergici l-DOPA allevia efficacemente sintomi motori ma non agisce efficacemente su deficit cognitivi agenti nicotinici appaiono essere attivi in questo senso – nicotina e SIB-1553A migliorano performance in test cognitivi e se co-sommnistrati contrastano i deficit indotti da l-DOPA • altri target farmacologici e terapie neuroprotettive • – glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) • – neuroimmunofiline • – agenti attivi sullo stress ossidativo: minociclina, Coenzima Q10, creatina, glutatione ridotto • – antagonisti del recettore A2A per l’adenosina • – inibitori del rilascio di glutammato (eccitotossicità?) • – approcci antinfiammatori • – trapianti e terapie geniche, stem cells • (regimi dietetici, fitofarmaci, antiossidanti) ??

  39. target promettenti • nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2):fattore di trascrizione che induce espressione di enzimi ad azione citoprotettiva, antixenobiotica e antiossidante(eme-ossigenasi-1, NAD(P)H:chinone ossidoreduttasi)e enzimi del metabolismo del glutathione (GSH)(gamma-glutamil cisteina ligasi, GSH transferasi) • due strategie per aumentare attività trascrizionale di Nrf2: – chinoni derivati dal catecolo per inibire selettivamente la proteina Kelch-like associata a ECH, repressore di Nrf2(per aumentare i livelli della proteina)– inibitori della glicogeno sintetasi chinasi 3beta(per alzare i livelli di proteina e di attività nel nucleo)

  40. target promettenti • Glicoproteina-P (P-g, trasportatore ABC-B1): trasportatore della barriera E.E. che limita accumulo di xenobiotici nel cervelloInfiammazione e infezione alterano i livelli di espressione e attività di P-g (down-regulation da mediatori infiammatori a breve termine, up-regulation a lungo termine) • sistema cannabico– possibile ruolo protettivo del sistema degli endocannabinoidi– ruolo citoprotettivo del cannabidiolo (composto naturale privo di azione psicotropa) • perché agonista potrebbe in teoria essere “neuroprotettivo”?

  41. target promettenti GLIA • la malattia di Parkinson può progredire anche quando viene a mancare la causa iniziale di neurodegenerazione. Sostanze tossiche di origine gliale possono contribuire a perpetuare il quadro degenerativo:– citochine proinfiammatorie (TNF-alpha, Il-1beta, IFN-gamma) possono stimulare produzione gliale di NO o esercitare effetti diretti sui neuroni dopaminergici attivando recettori con domini “death” intracitoplasmici e => apoptosi • inibizione di caspasi o recettori di TNF-alpha non funzionano nei modelli sperimentali, suggerendo che non basta interrompere un solo percorso di trasduzionepioglitazone (agonista PPAR-gamma [*]) e minociclina (derivato tetraciclinico) riducono attivazione gliale e proteggono SN in modelli animali [* peroxisome proliferator-activated receptor-gamma]

  42. DEEP BRAIN STIMULATION • impianto di elettrodi permanenti in STN • stimolazione ad alta frequenza con effetto di silenziamento del STN: • riequilibrio dei circuiti interni, sbilanciati verso l’inibizione(via “indiretta”) con drammatico miglioramento clinico • possibili effetti imprevisti per posizionamento imprecisoo stimolazione imprevista di regioni e strutture vicine

  43. i problemi a lungo termine • Discinesie: diversi lavori suggeriscono che in trattamento con l-DOPA a lungo termine, i terminali serotoninergici striatali possano rilasciare DA e possano costituire il principale determinante presinaptico delle discinesie da l-DOPAsistema serotoninico come target di terapia anti-discinetica ? • Dopamine dysregulation syndrome (DDS): disturbo iatrogeno a lungo termine: ricorso compulsivo nel 3-4% dei casi a terapia dopaminergica sostitutiva (DRT). Disturbo dei meccanismi decisionali, influenzati da farmaci dopaminergici, favorito dalla compromissione dei collegamenti crociati tra striato e corteccia frontale. • Gambling (gioco d’azzardo) patologico (o anche shopping patologico ecc.) – anch’esso legato a trattamento (farmacologico o deep-brain stimulation), e presumibilmente ad alterazione dei processi gratificazionali DA-dipendenti

  44. NOTA su altri farmaci vi sono molti farmaci che possono esacerbare lo stress ossidativo:è cruciale ricordare che possono determinare declino cognitivo irreversibile e/o Parkinson. tra questi farmaci si ricorda l’antiepilettico valproatoche presumibilmente interferisce con il funzionamento del complesso respiratorio I. in presenza di segni di compromissione cognitiva o parkinsonismo tali farmaci vanno ovviamente sospesi.

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