„Méhnyakrákszűrési programok támogatása az új tagállamokban – AURORA”

1. „Méhnyakrákszűrési programok támogatása az új tagállamokban – AURORA” 1. modul: Tudományos háttér érdekképviseleti vezetőknek

2. www.aurora-project.eu Jelen szakmai anyag az Európai Unió Egészségügyi Keretprogramjában támogatott „AURORA” projektben került kidolgozásra.

3. Index 1. A méhnyakrák epidemiológiája; rizikófaktorok 2. Bevezetés - STI-k és a HPV fertőzés terjedése 3. A HPV fertőzés diagnosztikája 4. Populációs szűrőprogramok megvalósítása 5. Prevenció - vakcinálás 6. Méhnyakrák diagnosztika és terápia

4. MÉHNYAKRÁK EPIDEMIOLÓGIA

5. 1. Méhnyakrák epidemiológia • Az ASR mutatók a legalacsonyabbak Nyugat-Ázsiában, Észak-Amerikában és Ausztráliában/Új-Zélandon (6/100.000 alatt). A méhnyakráka leggyakoribb női daganattípus Kelet-Afrikában, Dél-Közép-Ázsiában és Melanéziában. • Nyers incidencia adatok alapján a méhnyakráka második leggyakoribb daganattípus a 15-44 éves női populációban. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, publikáció alatt. A méhnyakrák a 3. leggyakoribb daganattípus nőkben, 2008-as becslés szerint évi 530.000 új esettel. Az esetek több mint 85%-a a fejlődő országokban regisztrált, ahol az összes női daganat 13%-át teszi ki. A legveszélyeztetettebb régiók Kelet- és Nyugat-Afrika (kor-standardizált ráta/incidencia 100.000 nőre több mint 30/100.000), Dél-Afrika (26,8/100.000), Dél-Közép Ázsia (24,6/100.000), Dél-Amerika és Közép-Afrika (23,9 és 23,0/100.000).

6. Mortalitás http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, publikáció alatt. Amortalitásiincidenciaráta 52%;a méhnyakrák 2008-ban 275.000 emberéletet követelt, 88%-aa fejlődő országokban: 53.000 Afrikában, 31.700 Latin-Amerikában és a Karibi-térségben, 159.800 Ázsiában.

7. Méhnyakrák incidencia Világszerte Becsült méhnyakrák incidencia adatok, 2008;Kor-standardizált ráta (Európai) 100.000 lakosra Európa European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

8. Méhnyakrák halálozás Világszerte Becsült méhnyakrák halálozás, 2008; Kor-standardizált ráta (európai) 100.000 lakosra Európában European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

9. A HPV FERTŐZÉS ÉS TERJEDÉSE

10. A HPV Transmission ● Szexuális aktussal terjed ● Szexuális aktus hiányában a fertőzöttel történő genitális kontaktus révén is terjed ● Ritkán anyáról újszülöttre történő átvitel is előfordul a szülőcsatornai kontaktus révén ● A HPV átadása akkor is bekövetkezhet, ha a fertőzött partnernek semmiféle tünete, vagy panasza sincs • Nem minden HPV fertőzés vezet méhnyakrákhoz.A fertőzések legnagyobb része spontán tisztul, vagy terápiával eradikálható. A citológiai szűrés korai detektálásra és effektív beavatkozásra ad lehetőséget, de kijelenthető, hogy a méhnyakrák tartós HPV fertőzés hiányában nem alakul ki! • (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt). ◄ Schiffman & Castle, 2005 HPV asszociált méhnyak elváltozás kor szerinti megoszlásban

11. Rizikófaktorok • A HPV fertőzés szükséges faktora a méhnyakráknak, de nem elégséges, hogy önmagában rákot okozzon. Az onkogén HPV vírussal fertőződött nők nagy része sosem lesz méhnyakrákos, vagyis egyéb faktorok jelenléte szükséges a betegség kialakulásához. • A szexuális élet korai kezdete, a szexuális partnerek nagy száma, egyéb STD betegség és egyéb, a szexuális promiszkuitást jellemző tényező valószerűsíti a HPV fertőzés jelenlétét, de nem kofaktorai a fertőzésből történő daganatos átalakulásnak. • Orális fogamzásgátlók használata, dohányzás, immunszuppreszált állapotok (különösen az AIDS), más egyidejű STD betegség, alultápláltság azok a faktorok, melyeket bizonyos mértékben sikerült kapcsolatba hozni az invazív daganat kialakulásával. http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

12. ◄ Fertőződés utáni életciklus LSIL állapot estén jellemző változások Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541 HPV fertőzés Átmeneti fertőződés - aszimptomatikus, szubklinikai • immunkompetens személyekben nincs konzekvenciája. • inkubációs idő – nem egyértelmű, valószínűleg hetek-hónapok genitális szemölcs estén, hónapok-évek a celluláris abnormalitások megjelenéséig. • Perzisztens fertőződés – az immunrendszer nem tudja eliminálni – perisztens detektálható HPV DNS. • Faktorai: • idősebb kor, • magas rizikójú HPV típus jelenléte, • immundeficiencia.

13. 100 fölötti számú HPV típus ismert. Ebből 30 fölötti a genitális kórokozók száma.Az onkogén hajlam alapján alacsony rizikójú “low risk” (LR) és magas rizikójú “high risk” (HR) típusok léteznek. Onkogén rizikó szerinti klasszifikáció A különböző HR típusok okozzák a cervikálisintraepitheliálisneopláziát (CIN) és az invazív daganatot. 99% A összes méhnyakrákos eset 99%-át HPV fertőzés okozza. Két HR típus, a HPV16 és 18 okozzák a rákos esetek több, mint 70%-át, a 16-os típus a legnagyobb onkogén potenciálú. Az LR típusok, mint a HPV6 és HPV11 felelősek a condylomaacuminatum-ért és az LSIL esetekért. A HPV típusok eloszlása nagy területi különbségeket mutat, de a domináns onkogén típus mindenütt a 16-os típus.

14. A HPV fertőzés kórlefolyása Normal Átmeneti fertőzés Infection Clearance >90% HPV infection 1 éven belül Progression 10% Regression 70% Perzisztens fertőzés A high-risk típusú fertőzés perzisztens jellege szükséges tényező a méhnyakrák kialakulásában, ám önmagában nem elégséges annak kiváltásához, hiszen az ilyen típust hordozó nők legnagyobb hányadánál nem jelentkezik a betegség. Precancer (LSIL) 5. évig Progression 30% Regression 30 % Precancer (HSIL) Invasion 10 éven túl Cervical Cancer LSIL - Low-grade cervikálislézió; HSIL – High- Low-grade cervikálislézió 1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer InstMonogr 2003. .

15. DIAGNOSZTIKA

16. Szenzitivitás és specificitás A teszt teljesítménye mérhető: Szenzitivitás – a valósan beteg és betegnek diagnosztizált esetek aránya a szűrt popluációban Specificitás – a valósan egészséges és egészségesnek diagnosztizált esetek aránya a szűrt popluációban

17. Méhnyakrákszűrésben alkalmazott tesztek Mára bizonyítottá vált, hogy a rákmegelőző állapot tüneteire irányuló, szakszerűen, minden 3-5 évben elvégzett konvencionális citológiai szűrővizsgálat a 35-64 éves szűrt populációban az invazív méhnyakrák előfordulását minimum 80%-kal csökkenti. A HPV molekuláris tesztek rendkívül szenzitívek, habár nem tudnak különbséget tenni egy átmeneti, vagy egy perzisztáló fertőzés között, ezzel csökkentve a tesztek specificitását. A HPV tesztek mára elfogadottá váltak kétes citológiai eredmények (ASCUS) kategorizálásában és a kezelt esetek követésében. Új stratégiák egyszerűsíthetik a szűrést és költséghatékonyabbak is lehetnek. A legújabb, nagy betegszámmal elvégzett randomizált klinikai vizsgálatok azt bizonyították, hogy a carcinogén HPV DNS szűrés a CIN3 hisztológiai stádium kimutatására szenzitívebb, mint a citológiai szűrés. Negatív HPV teszt hosszú-távú rizikó sztratifikációt eredményez; a magas negatív prediktív érték pedig a HPV teszten alapuló biztonságos és költséghatékony méhnyakrákszűrést teszi lehetővé. IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

18. POPULÁCIÓS SZŰRŐVIZSGÁLATOK

19. Az onkológiai szűrés definíciója • A „szűrés„ szervezett, felügyelt, szisztematikus, periodikus jellegű népegészségügyi intervenció, melyet • relatíve egyszerűen elvégezhető, egészségre ártalmatlan, könnyen tolerálható, megismételhető és relatíve olcsó (a szervezés szempontjából, a szűrésre jelentkezőknek ingyenes) teszttel, • egy behatárolt, tünetmentes populációnak ajánlanak, • hogy a méhnyakrákot korai stádiumban, vagy még inkább rákmegelőző stádiumban detektálják, ezáltal csökkentve a mortalitást, és amennyiben lehetséges, a tumor incidenciát is kevésbé agresszív és hatásos korai terápiás beavatkozással.

20. A populációs szűrés definíciója Olyan szűrőprogram, melyben egyéni azonosítás és személyes invitáció mellett hívják be a szűrendő populáció tagjait. Optimális szervezés esetén a program minden lépése minőségbiztosított:azonosítás és személyes invit, teszt végrehajtása, compliance, behívó/visszahívó rendszer, a detektált elváltozás diagnózisa és terápiája, adat regisztráció, kommunikáció és tréning. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

21. Méhnyakrákszűrés Az összes malignus tumor között a méhnyakráktumor kontrollálható szűréssel a leghatékonyabban. A Pap-kenetek mikroszkópos vizsgálatával a citológiai abnormalitások detektálhatók, megfelelő kezeléssel a daganat kialakulása megelőzhető. Miller, 1993

22. Következmények • Egy optimálisan működő méhnyakrákszűrő programmal, megfelelő anyagi és szakmai támogatással a betegség előfordulási rátái, valamint a következményes halálesetek száma lényegesen csökkenthető. • Mára számos európai országban működnek populációs méhnyakrákszűrő programok, habár azok nagyban különböznek szerveződési, megvalósítási, átszűrtségi és minőségbiztosítási jellegzetességeikben. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

23. Finnország • Finnországban a korai 60’-as években került sor szervezett méhnyakrákszűrő program bevezetésére; a 70’-es évektől a szűrési invit gyakorlatilag a teljes országot lefedi. • 1955–1964 között Finnországban az invazív méhnyakrák daganat incidencia durván 15 eset/100,000 női életkor-korrigált ráta volt a teljes standard populációhoz viszonyítva; jelenleg ez a ráta 4 eset/100,000. • A kor-standardizált halálozási ráták több, mint 80%-ot zuhantak, az 1960-as 7.0 haláleset per 100,000-ről az1990-es 1.2 haláleset per 100,000-re (a mutatók teljes standard populáció kor-korrigált értékek). Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

24. Méhnyakrákincidencia és halálozási ráták Finnországban Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

25. Egyesült Királyság A citológiai szűrést az 1960-es években vezették be, de behívó/visszahívó rendszerben történő, minőségbiztosított szervezett szűrés 1988-ig nem került megvalósításra. Az ezt megelőző években a halálozási és incidencia 1-2%-ot csökkent évente, ám 1988 óta e csökkenés közel 7%-os lett évente, annak ellenére, hogy az 1940 után született nők rizikója a betegségre fokozott. Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

26. A szűrés hatása a méhnyakrák előfordulására Angliában Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

27. Stratégia • Egy szűrőprogram tervezésekor az alábbi stratégiai szempontokat kell figyelembe venni: • Mi a célpopuláció? • teljes lakosság • bizonyos korcsoport(ok)/ nem • bizonyos földrajzi helyen élő csoport • bizonyos kockázatnak kitett csoport • Melykimutatási eszközöketkellene alkalmazni, milyensorrendben és milyenidőközökben • Ki végzi a szűrést és milyen helyszíneken • A szűrőprogramnak rendelkeznie kell minőség-biztosítási rendszerrel

28. Nehezen elérhető populációk • Jelentős probléma a nehezen elérhető populációk szűrőprogramba való bevonása. • A nehezen elérhető populáció (HTRP) definíciója:a közösség azon szektora(i), mely(ek)et nehéz közösségi részvételbe bevonni. • A fogalom vonatkozhat kisebbségi csoportokra, mint az etnikai csoportok, rejtőzködő populációkra, mint az illegális bevándorlók, vagy a periférián élőkre (semmilyen szolgáltatást nem tudnak igénybe venni) és természetesen a „rezisztensekre” (akik az elérhető szolgáltatásokat sem veszik igénybe). • a fogalom tehát nem értelmezhető homogénen • egyes csoportok HTR-nek bizonyulnak az adott környezetben vagy helyen, míg ugyanaz a csoport más feltételek mellett már nem HTR • a fogalom használata gyakran előítéleteket hordoz magában • paradox módon akár top-business nők is HTR-ré válhatnak, pusztán az időhiány miatt

29. A FERTŐZŐDÉS MEGELŐZÉSE: VAKCINÁCIÓ

30. Prevenció Valamely betegség előfordulásának vagy terjedésének csökkentésére, de legalábbis a betegség, vagy állapot következményeinek minimalizálására irányuló megelőző tevékenység A prevenció 3 szintje: • Primer prevenció – cél a betegség kialakulásának megelőzése – pl. vakcináció, folyadékpótlás • Szekunder prevenció – cél a korai diagnosztizálás és rapid beavatkozás lehetőségének megteremtése – pl. méhnyakrákszűrés • Tercier prevenció – komplikációk számának csökkentése, következmények mérséklése – az életkilátások javulásának lehetőségét nyújtják– pl. onkológiában az utánkövetéses vizsgálatok, mikor is korai relapszust kívánják detektálni.

31. A vakcinációa jövőbeli, fokozottan onkogén természetű high-risk HPV típussal való fertőződést képes megelőzni. A vakcina önmagában nem a daganat ellen hat. A vakcinált személy 6 hónap alatt 3 oltást kap. Ennek során az izomszövetbe injektálnak vírus-hasonló részecskéket (virus-likeparticles). Ezek a részecskék erős immunválaszt indukálnak, a beoltott személy specifikus antitesteket kezd termelni, amelyek detektálják, kötik és semlegesítik a vírust a felszínén található L1 fehérjén keresztül. Mindkét oltóanyag Gardasil/Silgard(quadrivalens –6, 11, 16 és 18-as típusok ellen)ésCervarix(bivalens –16 és 18-as típusok ellen)bizonyos védelmet nyújt további, a fenti típusokkal genetikusan és antigenikusan rokonságot mutató típusok ellen is. Ezek az alábbiak: HPV 31, 33, 52, 58 a HPV 16-tal; HPV 39, 45, 59 a HPV 18-cal.

32. Az oltóanyag vírus-hasonló részecskék alkalmazásán alapul (VLPs).Az oltóanyagban lévő VLP-k (melyek hasonlóak a vad vírushoz) ugyanazzal az L1 felszíni kapszidfehérjével rendelkeznek, azonban genetikai állomány nélkül, vagyis nem fertőznek. VLP-k A VLP-k lehetővé teszik az erős protektív immunválasz létrejöttét. Ha a szervezet találkozik a vírussal, a termelt L1 fehérje-ellenes antitestek kapcsolódnak ahhoz és megakadályozzák a genetikai anyag kijutását.

33. A vakcináció előnyei és korlátai • Mindkét vakcina hatásosnak bizonyult premalignus méhnyakrák léziók és a méhnyakrák megelőzésében (a méhnyakrákos esetek 70-82%-ában) • Nincs terápiás hatásuk • A vakcinálás megelőzi a tartalmazott típusokkal való fertőződést, de már fennálló perzisztáló fertőzést nem szüntet meg • Egyéb, HPV-asszociált daganatos megbetegedésben is hatásos (anális,vulváris, vaginális, pénisz, orális, laryngeális, tonzilláris) • Silgard/Gardasil condyloma acuminata megelőzésében is hatásos • Biztonságos profilúak; a leggyakoribb mellékhatások a láz és helyi gyulladásos reakciók (fájdalom, bőrpír, duzzanat) • A vakcinálás csökkenti a diagnosztika és terápia generálta költségeket

34. Szűrésvakcinálás • A vakcinálás nem helyettesíti a szűrést • Mire a vakcinált fiatalkorú eléri a méhnyakrák kialakulási és szűrési kort, módosított szűrési stratégiával fog találkozni (szűrési intervallum, algorimus) • A szűrőközpontok és vakcináló helyek közötti információcsere obligát

35. A MÉHNYAK PREKANCERÓZIS ÉS A MÉHNYAKRÁK DIAGNÓZISA ÉS TERÁPIÁJA

36. Terápia Különböző terápiás megközelítés létezik a diagnosztizált stádium függvényében. Krioterápia – Kis méretű prekancerózus területek eliminálására a cervixről fagyasztásos módszerrel; ambuláns beavatkozásként végezhető. Hurokkimetszés (LEEP) – Az abnormális területek eltávolítása vékony hevített dróthurokkal; helyi érzéstelenítésben végezhető ambulánsan. Hiszterektómia – A méh sebészi eltávolítása a környező szövetek vagy szervek kivételével, vagy anélkül. Radioterápia – Nagy energiájú röntgen sugárzás alkalmazása – elöli a daganatos sejteket vagy meggátolja szaporodásukat Kemoterápia - Gyógyszerek segítségével állítható meg a daganat növekedése, a daganatsejtek elölésével vagy osztódásuk gátlásával. http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html

37. Források • World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) • Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) • Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) • Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) • National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) • European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer • Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/) • RHO/PATH (http://www.rho.org/) • American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index) • Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ ) • Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services; 2010. • Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69 • WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe. Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre • Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131, (http://www.who.int/wer) • WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011 • Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035. • Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74. • Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur J ObstetGynecolReprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71. • Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.