Introduction aux maladies immunoinflammatoires

1. Introduction aux maladies immunoinflammatoires

2. Tous les phénomènes « dysimmunitaires » ne sont pas autoimmunitaires

3. Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

4. Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires • Interactions « anormales » de l’immunité adaptative • avec un antigène microbien • Ex. cryoglobulines chez les porteurs HCV, Glomérulonéphrite poststreptococcique • avec un antigène non microbien de l’ environnement • Ex. rhinite pollinique, maladie sérique • avec un antigène du soi • Ex. thyroïdites autoimmunes

5. Interactions anormales de l’immunité adaptative avec un antigène • Soit parce que l’antigène ne devrait pas être là • Hépatite C, dispositif interne contaminé • Soit par dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative • Rupture de tolérance • Maladies autoimmunitaires sensu stricto • Perturbations de la balance Th1/Th2 • Excès Th2 : atopie • Excès Th1 : sarcoïdose

7. Dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative • Multiples facettes • Différenciation • Homéostasie • Activation • Migration • Fonctions effectrices • Multiples gènes impliqués

8. Autoimmunité sensu stricto ?

9. Deux grands types de maladies autoimmunitaires • Rupture de tolérance fortuite et ponctuelle survenant sur un SI adaptatif « normal » • Exemple : diabète de type I, thyroïdite, Biermer • Rupture de tolérance survenant comme conséquence d’une dérégulation profonde des réponses du SI adaptatif • Lupus, sclérodermie, Sjögren, …

10. Dans beaucoup de maladies de système, l’autoimmunité est une conséquence parmi d’autres de l’anomalie de régulation de la réponse adaptative • Elle n’est donc pas nécessairement spécifique d’une maladie donnée (cf. anticorps antinucléaires dans de multiples maladies) • Elle n’explique pas nécessairement toutes les manifestations cliniques de l’affection • Les autoantigènes reconnus ne sont pas nécessairement les mêmes chez tous les malades qui présentent la même maladie

11. Dans la plupart des cas, la mise en évidence d’un autoanticorps a peu de valeur en dehors d’un contexte clinique

12. Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

13. Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires • Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales • Crohn?

16. Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires • Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales • Anomalies intrinsèques des réponses de l’immunité naturelle = de la régulation des réponses inflammatoires • Exemple : fièvres familiales méditerranéennes, œdème angioneurotique, maladies impliquant des polymorphismes du TNF-a

17. Fièvre méditerranéenne familiale

18. Œdème angioneurotique

21. Œdème angioneurotique • Poussées d’œdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures

22. L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

24. Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase • Le déficit se caractérise par une formation accrue de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif) • Forme génétique • Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est réduite). Fréquence : 1/1000 • Forme acquise • Apparition d’une protéine anormale qui inhibe l’activité de l’inhibiteur (syndromes lymphoprolifératifs)

25. Déficit en inhibiteur de C1 estérase • Diagnostic • Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase • Chute de C4 • Traitement • Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des androgènes faibles (danatrol) • Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide e-aminocaproïque • Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion

26. Polymorphismes du gène du TNF-a • Behcet • Polyarthrite rhumatoïde • Crohn • ….

27. NF-kB : le facteur transcriptionnel de l’inflammation

29. Gènes dont la transcription est sous le contrôle de NF-kB

30. Inducteurs de NF-kB

31. Donc boucle d’amplification positive de la synthèse de TNF-a qui passe par le NF-kB

32. Régulation de l’activité NF-kB par le facteur I-kB lui même contrôlé par la kinase IKK (I-kB Kinase)phosphorylation ubiquitination  dégradation dans le protéasome

34. Sels d’or Corticoïdes : Synthèse accrue d’Ik-B et/ou antagonisme direct de NF-kB

35. Beaucoup de médicaments anti-inflammatoires anciens ou nouveaux sont en fait des régulateurs de l’activité NF-kb, soit directement soit via I-kb ou via la kinase de I-kb(si la kinase est inhibée, I-kb n’est plus dégradé et NF-kb n’entre plus dans le noyau)

36. Récepteur soluble Etanercept (2 récepteurs p75 avec portion Fc Ig pour stabiliser) Anticorps monoclonal Infliximab (IgG1 chimérique)

37. Le problème avec les mAb murins ou chimériques

38. Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

39. Une régulation anormale des réponses naturelles peut favoriser la rupture de tolérance par l’immunité adaptative

40. Autoimmunité sensu stricto ?

41. Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

42. Génétique complexe des maladies immunoinflammatoires • Multiples gènes impliqués à plusieurs niveaux • Réponse adaptative • Réponse naturelle • Médiateurs de l’inflammation • Pénétrance et expression variables • Importance des facteurs d’environnement • Infections (mimétisme moléculaire) • Toxiques (ex. Goodpasture)

43. Réactivité croisée A Peptide microbien Peptide du soi

44. Mimétisme moléculaire • Certains agents infectieux ont des antigènes très proches d’antigènes du soi (homologie de séquence ou de structure) • Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B • Dans le contexte infectieux propice à la rupture de tolérance un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi

45. Mimétisme moléculaire

46. HLA et maladies autoimmunitaires • Implication directe d’une molécule HLA de classe I ou II ou déséquilibre de linkage avec gène immunorégulateur de la région centrale?

47. 150-200 gènes potentiellement impliqués

48. Un exemple : l’haplotype HLA A1B8DR3 • nombreuses associations • perte accélérée de lymphocytes CD4+ dans l’infection par le VIH • diabète de type 1 (et dans une moindre mesure autres endocrinopathies autoimmunes) • maladie coeliaque • lupus érythémateux systémique • sclérodermie

49. L’haplotype HLA A1B8DR3 • nombreuses associations • hypogammaglobulinémie commune variable (CVI) • déficit en IgA • sarcoïdose • cirrhose éthylique • cryoglobulinémie sur hépatite C

50. Un profil immunoinflammatoire intrinsèquement différent