ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

1. ? ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA Isabel Coll y Jordi Ginés. Servicio de Farmacia. Hospital Son Espases. 8 de Mayo 2012

2. Tipos de medida de la respuesta al tratamiento en los EECC de Oncología • Respuesta “inmediata” al tratamiento • Remisión completa, Remisión parcial…. • Precisan ensayos de corta duración • Respuesta a “largo plazo”: Miden la duración del efecto del tratamiento • SLE, SLP, TTP, SG • Precisan ensayos de mayor duración • Otras: Toxicidad, Calidad de vida

3. Tipos de variables Las variables en Oncología • Cualitativas*: hacen referencia a la escala nominal • % de pacientes con respuesta total o parcial • Tasa estimada de SLE a 5 años, SG a 3 años • Cuantitativas/Continuas: hacen referencia a la escala de intervalo con una unidad que permite comparar cantidades • Tiempo mediano de supervivencia • Cambio en el volumen o diámetro tumoral • Time-to-event: “Análisis de supervivencia”

4. Nociones Básicas • Variable: “Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” (time-to-event) • Aunque se le siga denominando análisis de supervivencia, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace

5. Nociones Básicas • El desenlace de interés no es una cantidad numérica ni una cualidad dicotómica sino la combinación de ambas cosas • La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica (muerte, recidiva, etc.) y la variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace

6. Nociones Básicas • Eventos de interés • Muerte, progresión de la enfermedad, fracaso del tratamiento, … • Variable: Tiempo hasta el evento • Tiempo de supervivencia global • Tiempo hasta progresión de la enfermedad • Tiempo hasta el fracaso del tratamiento

7. Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia • Se requiere de métodos de análisis específicos por varias razones fundamentales: • Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo tiempo • Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos años para realizar dichos estudios • Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal (no podemos aplicar una t de Student)

8. Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia • La existencia de información truncada o individuos censurados (censored) • Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento • Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadores

9. Desarrollo del estudio en el tiempo suceso suceso suceso abandono inicio final

10. Posibilidades • Datos exactos: Situación ideal • Pacientes que presentan el evento antes de terminar el estudio • Datos “censurados”: Situación real • Pacientes que abandonan el estudio, se les pierde o que no han presentado el evento al final del estudio • En estos casos, el tiempo hasta el evento es , al menos , desde la aleatorización hasta que se les pierde, abandonan o hasta que se acaba el estudio

11. Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia • Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos: • Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de superv. • Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia • Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento controlando el efecto de otras variables pronósticas • Se asumen dos supuestos básicos: • Los sujetos censurados se habrían comportado del mismo modo que los que han sido seguidos hasta el final • Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo momento de la historia natural de su enfermedad

12. Ejemplo: Tiempo hasta la progresión • Sin datos censurados • Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6 pacientes: 14, 13, 12, 23, 23 y 24 meses • ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven sin progresión más de 24 meses? 0/6 • Con datos censurados (+) • Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6 pacientes: 14, 13, 12, 23+, 23+ y 24 meses • ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven sin progresión más de 24 meses? ¿?/6 No lo podemos calcular

13. Supervivencia y riesgo • Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de probabilidades diferentes: supervivencia y riesgo • Función de supervivencia S(t) (“probabilidad de supervivencia”) • Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el estudio hasta un momento determinado en el tiempo t • Se centra en la “no ocurrencia del evento” • Función de riesgo (Hazard Rate) h(t) • Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso momento • Se centra en la “ocurrencia del evento”

14. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA 1. ¿Qué significado tiene esta curva? 2. ¿Qué significan las caídas? 3. ¿Qué son las cruces?

15. Estimación de la Función de Supervivencia: El método de Kaplan-Meier • Aprovecha la información “censurada” • Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el evento • Se basa en el concepto de probabilidad condicional

17. K-M: Representación gráfica En la ordenada (eje Y) está la probabilidad del evento y en la abscisa (eje X) está el tiempo Evento Censurado 1) Los “saltos” se dan sólo cuando ocurre algún evento 2) ¿Cómo influyen los individuos “censurados”? 3) Cada dato censurado influye disminuyendo el denominador, con lo que, aunque un individuo “censurado” no provoque un salto, sí provoca una mayor magnitud en el tamaño del siguiente salto

18. ¿Cómo construir la curva de K-M?

19. ¿Cómo construir la curva de K-M?

20. ¿Cómo construir la curva de K-M?

21. ¿Cómo construir la curva de K-M?

22. ¿Cómo construir la curva de K-M?

23. ¿Cómo afecta la inclusión de los censurados? Supervivencia libre de progresión: DIFERENCIAS 1 1 + 0,8 0,8 + + + 0,6 0,6 0,4 0,4 + + + 0,2 0,2 Mediana: 3 meses Mediana: 2 meses + 0,0 0,0 1 2 3 4 1 2 3 4

24. 1- La gráfica de K-M nos informa sobre la probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo determinado. No representa el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial. 2-No. at Risk: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento del tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado el estudio antes de dicha fecha como a los que ya han sufrido el evento. 3- La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumenta gradualmente con el paso del tiempo. En las fases finales, cuando hay pocos pacientes en riesgo, un solo evento puede producir un gran efecto. Las estima- ciones en la cola derecha son menos fiables. Un evento al final produce un salto o “escalón” más alto.

25. ¿Cómo resumir la curva? • El problema está en cómo resumir en un solo dato la información contenida en una curva de supervivencia • Análisis puntuales de las curvas de supervivencia

26. ANALISIS PUNTUALES 1-Tiempo mediano o mediana del evento “Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes todavía estén vivos” “Cuando los datos no siguen una distribución gaussiana, la mediana es mejor reflejo de las características de una población que la media” 2-Probabilidad acumulada del evento a un tiempo determinado *Ejemplos: -% SG o SLP 1, 3 ó 5 años

27. Tiempo mediano de supervivencia Es aquel instante en el que la probabilidad acumulada de tener el evento es de un 50% Ensayo fase III FOLFOX±Bevacizumab en segunda línea de CCR metastásico

28. BCIRG 001: Overall Survival (ITT) 1.0 87% TAC 0.8 FAC 81% 0.6 Cumulative Probability Análisis puntual de una curva de supervivencia Probabilidad acumulada de Supervivencia global a 5 años ¡No es el % de pacientes que permanece sin fallecer sobre el total inicial! 0.4 0.2 0.0 12 48 0 24 36 60 6 18 30 42 54 66 Survival Time (months)

29. Tiempo hasta el evento (7 pacientes) 6,10,12,18,20,20,170 meses Mediana 18 meses Media 37 meses

30. Críticas a los análisis puntuales • En cualquiera de los dos casos no deja de ser un resumen puntual de todo el contenido de una curva • Puede darnos una idea equivocada • Puede ser útil a nivel práctico pero tiene el problema de la posible arbitrariedad del punto elegido

31. Arbitrariedad del punto elegido Mediana de supervivencia 50 Años 1 2 3 4 5 6

32. RAR y NNT ¿Cómo calcularlos a partir de curvas de supervivencia? • En un análisis de supervivencia, no podemos hablar de una única RAR (ó NNT). Se pueden calcular para cualquier instante de tiempo desde el inicio del tratamiento. • RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento • RAR directamente de los datos crudos del ensayo. Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier. RAR =St- Sc NNT=100/ St- Sc

33. Seguimiento medio 66 meses US Oncology 9735 ASCO 2003 SABCS2005 RAR=3% NNT=33 RAR=6% NNT=17 Algunos autores han propuesto utilizar curvas de NNT calculadas a partir de la curva de supervivencia de K-M, pero son poco utilizadas

34. ¡Cuidado con los análisis de supervivencia puntuales! • Se ha convertido en práctica común comparar la supervivencia usando como referencia un punto común en el tiempo • Pero esto es básicamente incorrecto • Este procedimiento desprecia el resto de la información • Además, la elección de ese punto en el tiempo puede ser controvertida • La curva hay que interpretarla en su aspecto general

35. ¡Cuidado con los análisis de supervivencia puntuales! Conclusión errónea: El pronóstico de los dos grupos es idéntico 50% Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos resultados de probabilidad de supervivencia a 5 años (50%). Los pacientes del grupo B tienen, claramente, una peor supervivencia desde el principio del estudio.

36. ¿Cómo magnificar las diferencias? • La escala debería ser de 0 a 100 • En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, ya que el cambio de escala puede pasar desapercibido

37. Comparación de dos o más curvas de supervivencia La t de Student no es apropiada ya que los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal Log-Rank Test Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la misma H1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente Estadístico utilizado: Jicuadrado con k-1 grados de libertad, siendo k el número de grupos (nº de curvas que se comparan)

38. Erlotinib vs placebo (BR.21): overall survival H0= Erlotinib no modifica la supervivencia global en relación a placebo H1= Erlotinib modifica la supervivencia global en relación a placebo 100 80 60 40 20 0 A simple vista, las dos curvas difieren pero,¿es eso suficiente para concluir que la SG es mayor en los pacientes tratados con erlotinib? Percentage OS Erlotinib Placebo 0 6 12 18 24 30 Time (months) Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

39. Log-Rank Test • Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias “persistentes” a lo largo del tiempo en la supervivencia • Otorga la misma ponderación a todos los tiempos de seguimiento • También se le denomina Test de Mantel-Haenszel • Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son aproximadamente paralelas (no se cruzan) Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

40. Log-Rank Test • Sin embargo, si las curvas de supervivencia se cruzan (al principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene problemas para detectar diferencias • En estos casos, es más útil el test de Wilcoxon generalizado, también llamado Test de Breslow (Gehan). Otorga una mayor ponderación a los tiempos iniciales, que tienen más observaciones • Nos da el valor de la p • Permite detectar y establecer la supremacía de una población respecto a la otra pero no nos proporciona un parámetro que nos resuma y/o cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica

41. Erlotinib vs placebo (BR.21): overall survival 100 80 60 40 20 0 Log-rank p < 0.001 Percentage Erlotinib Placebo 0 6 12 18 24 30 Time (months) Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

42. Problemas del log-rank • No valora o cuantifica esa diferencia • No estudia el posible efecto de otras covariables (variables pronósticas o predictoras) • Variables de confusión • Su presencia produce sesgos entre la variable dependiente y la independiente. Solución: Ajustes estadísticos realizados con análisis estratificado o con técnicas de análisis multivariable • Variables de interacción o modificadoras del efecto • Sus valores cambian la intensidad o el sentido de la relación entre el factor de estudio (exposición) y la variable dependiente (respuesta)

43. Comparación ajustada • Hazard Rate, Hazard Ratio • Modelo de riesgos proporcionales (Regresión de Cox)

44. Análisis multivariable Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los grupos expuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que la comparación de interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.

45. Regresión de Cox(proportional hazards model) • A diferencia de la regresión logística, además de considerar si se produce o no un desenlace o un evento, tiene en cuenta el tiempo que ha tardado en producirse • No se trata de valorar el efecto a un tiempo determinado (p.e SG a los 5 años), sino de valorar el efecto sobre la función supervivencia (a lo largo del todo el período, sea cual sea el punto temporal elegido) • Si sólo interesase estudiar el efecto sobre un tiempo determinado, bastaría con un análisis de regresión logística, porque la variable de respuesta sería dicotómica • El parámetro de asociación que se obtenía en la regresión logística es la OR (Odds ratio). En cambio el que se obtiene con la regresión de Cox es el HR (hazard ratio) • HR: razón entre las funciones de riesgo de los grupos en comparación

46. Entonces...¿qué ... es el “Hazard Ratio”? EL HAZARD RATIO ES EL HAZARD RATIO ¡¡y no le des más vueltas!!

47. Función de riesgo (hazard rate) • Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad • Es una tasa más que una probabilidad • El término hazard corresponde a una tasa instantánea, que conceptualmente sólo requiere una duración de tiempo infinitesimal • Es la probabilidad condicional de presentar el evento en el siguiente instante de tiempo, con la condición de que no se haya presentado antes del inicio de ese instante • Se calcula simplemente dividiendo los sucesos ocurridos en ese instante entre el total de sujetos en riesgo

48. Conceptos de hazard y hazard ratio Hazard: Se calcula dividiendo los sucesos ocurridos en ese instante (tiempo = 2 años) entre el total de sujetos en riesgo La Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dos funciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La “velocidad” con la que ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupo A. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años

49. Regresión de Cox y Hazard Ratio (HR) • La estimación final de la HR global que produce el análisis de regresión de Cox viene a ser algo similar al promedio de las HR parciales • Promedia de manera ponderada las HR de los diversos momentos en los que se produce un evento, dando lugar a una HR global • La regresión de Cox asume que la relación de tasas instantáneas es constante en el tiempo (proportional hazards model) • Las HR parciales que se van obteniendo no difieren o varían excesivamente a lo largo de los diversos tiempos de seguimiento

50. Hazard A Hazard B Forma de las funciones de supervivencia y riesgo cuando se asume que la razón de riesgo es constante Las funciones de supervivencia se van separando progresivamente como resultado del mayor riesgo en uno de ellos, mientras que las funciones de riesgo son paralelas, con una cierta oscilación por las fluctuaciones del muestreo.