Nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine

1. Nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine Dr. Lorenzo Droandi Medico di Medicina Generale Arezzo Badia di Campoleone (AR), 01.03.2008

2. STATINE • Probabilmente i farmaci di cui più si è parlato negli ultimi venti anni

3. STATINE • Notevole quantità di lavori clinici

4. STATINE • Statine per tutti, statine nell’acquedotto • Benefici per tutta la popolazione

5. IPERCOLESTEROLEMIA MALATTIE CARDIACHE ICTUS DIABETE

6. STATINE:NON SOLO COLESTEROLO

7. LA NUOVA ASPIRINA?

8. STATINE: NON SOLO COLESTEROLO • Numerosi lavori clinici hanno dimostrato che i benefici indotti dalle statine non sono conseguenza del solo livello di colesterolemia raggiunta • Sono così emersi i cosiddetti “nuovi effetti” delle statine

9. STATINE: EFFETTI • IPOLIPEMIZZANTE • PLEIOTROPICO • EVOLUZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA • RIPRISTINO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE • ANTIFLOGISTICO • ALTRI

10. EFFETTO IPOLIPEMIZZANTE RIDUZIONE di COLESTEROLO TOTALE RIDUZIONE di LDL-C INCREMENTO di HDL-C RIDUZIONE dei TRIGLICERIDI Esito: RIMODELLAMENTO della PLACCA con STABILIZZAZIONE

11. EFFETTI PLEIOTROPICI o COLESTEROLO-INDIPENDENTI • PLEIOTROPISMO, termine mutuato dalla genetica • Indica laCAPACITA’ DI UN SINGOLO GENE DI INFLUENZARE L’ESPRESSIONE DI PIU’ DI UN CARATTERE

13. EFFETTI PLEIOTROPICI oCOLESTEROLO-INDIPENDENTI Mediati dalla INIBIZIONE degli ISOPRENOIDI che servono al trasporto dei lipidi per i segnali molecolari intracellulari

15. EFFETTI PLEIOTROPICI e RIPRISTINO della FUNZIONE ENDOTELIALE • Incremento della Ossido Nitrico Sintetasi, con aumento di NO (vasodilatatore) • Calo della ENDOTELINA-1 (vasocostrittore) • Regolazione di migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce nella parete vasale • Riduzione della aggregabilità piastrinica con meccanismo simile all’ASA • Aumento delle cellule endoteliali progenitrici • Riduzione della formazione di trombi

16. EVOLUZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA • Stabilizzazione della placca vulnerabile mediante inibizione dei processi infiammatori: riduzione dell’adesione dei monociti e della proliferazione dei macrofagi e dei linfociti • Riducono il deposito di LDL-C • Aumentano il contenuto di collagene

17. EFFETTI ANTIFLOGISTICI • Riduzione dei livelli di PCR • Riduzione della metalloproteasi MM P-9 (enzima proteolitico contenuto nelle cellule schiumose) che distrugge la matrice proteica della placca, destabilizzandola, esponendo l’endotelio a fenomeni trombotici • MM P-9 ha anche effetti mielinotossici a livello nervoso

18. EFFETTI ANTIFLOGISTICI • Riduzione dei livelli delle citochine proinfiammatorie (IL-6 e IL-8) e del TNF • Inibiscono l’espressione di molecole di adesione sui leucociti (CD-11, LFA-1) e sulle cellule endoteliali (P-selectina, CD40, ICAM-1)

19. ALTRI EFFETTI • Antiproliferativo e citostatico (selettivo per le cellule a rapida divisione) • Incremento capacità di apoptosi (dose dipendente, evidenziato su colture di cellule mielomatose) • Proprietà antireattive (PRAV) (riduzione della incidenza di rigetto nei trapiantati di cuore e di reni) • Immunomodulatori (inibizione dell’espressione di complessi di istocompatibilità o di proteine legate alla funzione linfocitaria, le INTEGRINE)

20. STATINE E MALATTIE RENALI • Una metanalisi (2001) ha dimostrato che qualsiasi trattamento (dieta, fibrati, statine) in grado di ridurre la dislipidemia nel Paziente con insufficienza renale si associa ad una significativa riduzione della proteinuria e della velocità di declino della funzione renale.

21. STATINE E MALATTIE RENALI • Alcuni lavori avrebbero dimostrato effetti benefici delle statine nei pazienti affetti da insufficienza renale (riduzione della proteinuria, stabilizzazione della funzione renale) , ma si tratta sempre di risultati ottenuti in studi di dimensioni molto limitate (piccoli numeri) e che pertanto necessitano di ulteriori conferme

22. STATINE E MALATTIE RENALI • È stato dimostrato che nella SINDROME NEFROSICA una dieta povera di lipidi che determini una riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo si associa a riduzione della proteinuria pur senza trattamento farmacologico

23. STATINE E MALATTIE RENALI • NEFROPATIA DIABETICA • RIDUZIONE 25% DELLA ALBUMINURIA dopo un anno di terapia con SIMV 20 mg (studio vs. placebo su 19 pazienti diabetici microalbuminurici, normotesi, ipercolesterolemici) • Dipende dalla correzione della dislipidemia o dagli effetti pleiotropico e antiflogistico?

24. STATINE E MALATTIE RENALI • La comparazione dell’effetto della SIMV con quello della colestiramina in una popolazione più ampia di pazienti con le stesse caratteristiche ha mostrato che: • Entrambi riducono la colesterolemia • Solo la SIMV riduce microalbuminuria e livelli di PA sistolica

25. STATINE: IL FUTURO • ATOR ha dimostrato la riduzione di paralisi recidivante indotta da citochine Th1 CD4(+) [in modello sperimentale] • Riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie potenzia l’effetto del glatiramer (COPAXONE°) nella sclerosi multipla

26. STATINE: IL FUTURO • Riduzione della DEGENERAZIONE MACULARE SENILE, prima causa di cecità nel mondo occidentale • Ottenuta mediante riduzione dei depositi lipidici nella membrana di Bruch, riducendo il danno ossidativo della retina e preservando la vascolarizzazione della macula

27. STATINE: IL FUTURO • LE STATINE RIDUCONO IL RISCHIO DI INSORGENZA DI GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO McGwin G. et al., Arch. Ophthalmol. 2004, 122: 822-826

28. STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO • Studi osservazionali (necessitano di conferme)(Go AS et al. – Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure – JAMA, 2006; 296: 2105-11) • Riduzione della mortalità (14,5% vs 25,3%/anno) • Riduzione del rischio di ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco (21,9% vs 31,1%/anno) • Effetti indipendenti dalla etiologia dello scompenso e dalla presenza di C.I. o meno

29. STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO • Studio CORONA [Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure] (NEJM nr. 357, 2007) • Efficacia di Rosuvastatina 10 mg in paz. con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica ad eziologia ischemica • Il ruolo delle statine nello scompenso cardiaco appare limitato.

30. Studio CORONA Scompenso cardiaco Disfunzione sistolica Solo etiologia ischemica Studio GISSI-HF Scompenso cardiaco e disfunzione sistolica Scompenso a funzione sistolica conservata Etiologia ischemica e non ischemica STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

31. STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO • Settembre 2007, 11° congresso Heart Failure Society of America, HFSA • Dr.ssa Kumudha Ramasubbu • Metanalisi di 11 studi (2004-2007) con end point primario la valutazione retrospettiva degli effetti delle statine sulla mortalità di pazienti con scompenso cardiaco sintomatico

32. STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO • Follow-up da 1 a 4 anni • Età compresa fra 50 e 80 anni • Prevalentemente di sesso maschile • Risultati: • Riduzione rischio relativo di mortalità complessiva (-28%), indipendente dalla eziologia ischemica (-31%) e non ischemica (-27%) dello scompenso

33. STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO • Conclusioni: • Risultati promettenti (pur con tutti i limiti dello studio) • Verosimile ruolo degli effetti pleiotropici delle statine (diminuzione della sintesi di citochine infiammatorie e dello stress ossidativo, miglioramento della reattività vascolare e prevenzione dell’ipertrofia miocardica)

34. STATINE: IL FUTURO • L’esame autoptico di 110 cervelli donati alla ricerca ha dimostrato che nei pazienti che avevano ricevuto una terapia a base di statine si osservava una quantità di fibrille di Proteina Tau e di Beta Amiloide nettamente inferiore agli altri: il deposito nell’encefalo di queste due sostanze è il segno autoptico caratteristico della DEMENZA DI ALZHEIMER

35. LA NUOVA ASPIRINA?

36. Grazie per l’attenzione Dr. Lorenzo Droandi Medico di Medicina Generale Arezzo Badia di Campoleone (AR), 01.03.2008