Experiências Brasileiras O Centro de Vacinas anti-HIV de Minas Gerais/UFMG Dirceu B. Greco

1. Seminário InternacionalPesquisa em Vacina Anti-HIVQuestões Éticas e RegulatóriasBrasília, 4 de outubro de 2006 Experiências Brasileiras O Centro de Vacinas anti-HIV de Minas Gerais/UFMG Dirceu B. Greco Professor Titular, Faculdade de Medicina

2. ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO HIV TRATAMENTO PREVENÇÃO IMUNIZAÇÃO

5. CENSURADO

6. ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO HIV TRATAMENTO PREVENÇÃO IMUNIZAÇÃO

7. Impacto da política de distribuição de medicamentos anti-retrovirais do Ministério da Saúde (1994 - 2002) • Redução da mortalidade  40 - 70% • Redução da morbidade  60 - 80% • Diminuição de novos casos de AIDS  58.000 • Diminuição de mortes relacionadas à AIDS  90.000 • Sete vezes menos internações: 358.000 internações evitadas entre 1997 e 2001 • Aumento da sobrevida após o diagnóstico de AIDS  12x (5  58 meses) • Economia estimada U$ 2,2 bilhões (Cuidados ambulatoriais e hospitalares)

8. Brasil Brasil

9. ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO HIV TRATAMENTO PREVENÇÃO IMUNIZAÇÃO

10. Por que desenvolver vacina anti-HIV? • Vacinas são eficazes no controle de doenças infecciosas • Possível erradicação do agente infeccioso • Tratamento atual não cura, caro, complexo • Prevenção não tem sido capaz de interromper a disseminação do HIV

11. PREVENÇÃO, TRATAMENTO E IMUNIZAÇÃO • Como conciliar? • Custos • Sustentabilidade

12. O DESENVOLVIMENTO DE VACINAS Ensaios Clínicos Estratégias de vacinação Avaliação pré-clínica Pesquisa Básica Fase I/II Fase III Segurança, Eficácia Imunogeni- cidade Efetividade UNAIDS

13. Vacinas anti-HIV no Brasil

14. HISTÓRICO 1Participação do Brasil em testes internacionais com vacinas candidatas anti-HIV • Julho e dezembro de 1991- Duas missões do Programa Mundial de AIDS (GPA) da OMS para discutir a viabilidade da participação do Brasil no desenvolvimento de vacinas anti-HIV. • O GPA/OMS selecionou Brasil, Ruanda, Tailândia e Uganda, entre 14 países em desenvolvimento para possíveis testes com vacinas anti-HIV. • Discussões foram interrompidas após mal entendido com o Ministro da Saúde;

16. HISTÓRICO 2Participação do Brasil em testes internacionais com vacinas candidatas anti-HIV • Contato com a OMS só foram retomados em fevereiro de 1992, após a posse do novo Ministro da Saúde. • Em seguida, a Comissão Nacional de DST/aids, consultando representantes da comunidade científica brasileira, elaborou um documento de intenções o qual foi formalmente aprovado pelo Ministro da Saúde em março de 1992, com o propósito de estabelecer um Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV.

17. HISTÓRICO 3Participação do Brasil em testes internacionais com vacinas candidatas anti-HIV • Julho 1992, foi criado o Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV, ligado à CNDST/aids. Em reunião com o GPA/OMS foram discutidos os dados das 16 vacinas em avaliação (ou já avaliadas) em Fase I/II em países industrializados. • Acordou-se sobre a necessidade de estabelecer centros para avaliação de vacinas candidatas preventivas e, eventualmente, terapêuticas e perinatais. • Nestes locais, cientistas brasileiros, colaboradores internacionais, OMS e fabricantes de vacinas poderiam trabalhar em conjunto para pesquisas de vacinas anti-HIV, e os dados ali coletados teriam qualidade adequada às exigências para o registro de qualquer vacina que se mostrasse eficaz.

18. HISTÓRICO 4Participação do Brasil em testes internacionais com vacinas candidatas anti-HIV • Decidiu-se pelo desenvolvimento de um Plano Nacional de Vacinas anti-HIV, que foi aprovado pelo Ministério da Saúde em agosto de 1992. • Ficou definido que a CNDST/Aids estabeleceria os critérios para o desenvolvimento e implementação de um ou mais Centros para participar no esforço internacional para o desenvolvimento de vacinas anti-HIV, com apoio logístico e financeiro da OMS. • Edital estabeleceu normas para que instituições brasileiras se candidatassem para o estabelecimento de três Centros de Vacinas anti-HIV no Brasil, com padrões éticos e técnicos internacionalmente aceitos.

19. Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV

20. Atividades relacionadas com ensaios clínicos de vacinas anti-HIV no Brasil - 1 1992-2003: Estabelecimento da rede nacional de isolamento e caracterização de cepas de HIV, coordenada pela Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, envolvendo laboratórios em Minas Gerais, Rio de Janeiro e São Paulo; Estabelecimento pelo Ministério da Saúde de três centros nacionais de vacina anti-HIV (B. Horizonte, Rio de Janeiro e S. Paulo); e pelos NIHdos EUA (HVTN - RJ e SP); Ensaios de fase I/II com vacina candidata anti-HIV 1995-1996 – Primeiro ensaio clínico em Belo Horizonte (UFMG) e Rio de Janeiro (Fiocruz) com peptídeo sintético semelhante à coroa da alça v3 da gp120. Estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 30 voluntários HIV negativos, com baixo risco. 2002-2006: Ensaios fase II (UFRJ e CRT-SP) com vacinas preventivas; Ensaio fase I (“terapêutica”) na UFPernambuco

21. Atividades relacionadas com vacinas anti-HIV no Brasil - 2 Coortes (1994-2006): • Estabelecimento e acompanhamento de coortes de homossexuais e bissexuais masculinos, não infectados para avaliar incidência da infecção pelo HIV, para estudos sócio-comportamentais e discussão de possível participação em futuros ensaios com outras vacinas candidatas anti-HIV. • Três coortes foram estabelecidas pelo MS/OMS a partir de 1994, (Projeto Horizonte em Belo Horizonte, Projeto Rio no Rio de Janeiro e Projeto Bela Vista em São Paulo). Mais de 2.000 voluntários foram recrutados. Ensaio Fase I com microbicida (aroeira) Centro de Pesquisa Clínica do HC-UFMG (Rede nacional de pesquisa clínica em hospitais de Ensino (MS/MCT/FINEP)

22. EXPERIÊNCIA DO CENTRO DE VACINAS ANTI-HIV DE MINAS GERAIS/UFMG Projeto Horizonte (1994-2004) Ensaio Fase I/II com vacina de peptídeo sintético similar à alça V3 (UBI – 1994-1995) – Preventiva Proposta de Ensaio Fase I com vacina baseada na estimulação de produção de anticorpos anti-beta2 microglobulina (Preventis 2003-2004)–“Terapêutica” CANCELADA

23. CENTRO DE VACINAS ANTI-HIV DE MINAS GERAIS

24. 3

25. PROJETO HORIZONTE • 1994-2006 • Selecionados: 1.102 • Não completaram o recrutamento: 83 • HIV+ na entrada : 96 • Em acompanhamento: 525 • Soroconvertores (até setembro 2006): 48 • Técnicas principais de recrutamento: • Amigos (snow ball): 72% • Releases: 10,4% • 07/06 Mais de 60% de perda de acompanhamento ocorreaté o 3º retorno

26. Sexo entre homens Se você é homem, faz sexo com Outros homens tem mais de 18 anos E quer saber mais sobre sexo, prazer e prevenção Venha conhecer o Projeto Horizonte. Todos os exames e consultas são gratuitas e o Sigilo é total

27. Participação em ensaios clínicos de vacinas anti-HIV: avaliação da motivação em coorte de HSH em BH Greco M et al; II Fórum HIV/Aids/DST América Latina/ Cuba 2003. 381 homossexuais/bissexuais HIV negativos Fórum de discussão mensal das questões mais relevantes • Resultados • Participaria de ensaio: 46,7% na entrada do estudo e 51,6% na segunda entrevista (dois anos depois) • Motivos: 59% humanitários; 24% prevenir da infecção • Não participaria: 21% na entrada e 28% na 2a. • Motivos: medo de se infectar e da discriminação 40% e sem informações suficientes 23,8%. • Indecisos: 28% • Motivo: necessito mais informações 57% e 33% medo de efeitos colaterais, 16% medo de se infectar

28. Projeto Horizonte: avaliação da motivação para participar de ensaios de vacinas anti-HIV • Resultados: • Informações necessárias para tomada de decisão: • “estado da arte” • efeitos colaterais • saúde dos voluntários que já participaram, países onde estão sendo realizados os testes • como se testará eficácia (deixar usar preservativo) • acesso aos cuidados de saúde • ressarcimento de possíveis danos à saúde • diferença entre voluntário e cobaia

29. Ensaio Fase I/II no Brasil -Primeira experiência - 1995 Dezembro 1992, a United Biomedical Inc.(EUA) propôs ensaio fase I/II com vacina já testada nos EUA. Após diversas modificações, foi aprovado (Novembro 1994) pelo Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV do MS. As razões para a repetição de fase I/II no Brasil incluíram as diferentes características genéticas e de resposta imunológica de diferentes populações, além das condições epidemiológicas específicas locais, para validar a segurança e a imunogenicidade da vacina. Ficou acordado com o fabricante a disponibilização para o Brasil se uma vacina eficaz viesse a ser desenvolvida baseada neste produto.

30. Ensaio Fase I/II com vacina com peptídeos sintéticos similares à alça V3 A vacina continha peptídeos sintéticos (octâmero), similares à região altamente imunogênica da alça V3 da GP 120 do HIV-1, subtipo B. 1995-1996: 30 voluntários HIV negativos, com baixo risco para a infecção, 15 em Belo Horizonte na UFMG e 15 no Rio de Janeiro na Fiocruz: seis receberam placebo. A primeira voluntária recebeu a 1ª dose em 8/março/1995. Treze mulheres e 17 homens completaram as três doses, em dois esquemas (100 ou 500 ucg/dose, IM), utilizando alúmen como adjuvante.

31. Belo Horizonte, 1995 • OBJETIVOS: •   Determinar segurança e imunogenicidade de vacina baseada em peptídeo sintético, octamérico, semelhante a alça V3 do HIV-1 MN; •    Determinar a dose ideal entre 3 grupos de voluntários, com 3 doses com esquemas diferentes • CONCLUSÕES: • A vacina se mostrou segura e houve produção transitória de anticorpos contra antígenos da alça V3 depois de 2 ou 3 doses. ELISA anti-HIV convencional não se mostrou positivo e, pelas próprias características da vacina, não houve resposta celular significativa. • Esta primeira experiência no Brasil teve outras conseqüências positivas: a visibilidade deste ensaio esstimulou discussão intensa e positiva dos aspectos éticos (e.g., recrutamento de voluntários sadios, consentimento livre e esclarecido, disponibilização se a vacina se mostrasse eficaz, manutenção de coorte por tempo prolongado). Ensaio Fase I/II com vacina de peptídeo sintético similar à alça V3 (UBI – 1994-1995)

33. R7V-objetivos.063-c Estudo randomizado de fase 1 de Vacina do conjugado R7V-toxóide tetânico mais alúmen-2003-2004 Ensaio aberto com 32 Voluntários virgens de tratamento, 18- 35 anos, com CD4+ >350 por mm3 e CV entre 5.000 e 30.000 de cópias/mmm³l, para avaliar segurança e a imunogenicidade da vacina em 3 doses, IM Objetivos Primários - Comparar a segurança e a reatogenicidade do toxóide tetânico mais alúmen e do conjugado R7V- toxóide tetânico mais alúmen - Avaliar a imunogenicidade do toxóide tetânico mais alúmen e do conjugado R7V- toxóide tetânico mais alúmen para desenvolver IgG específico contra o R7V CANCELADA

34. Perspectivas brasileiras • Coordenação nacional e financiamento • Colaboração, Infraestrutura e pessoal • Pesquisa básica, epidemiológica, clínica, comportamental • Aspectos éticos • Aspectos regulatórios • Interação/integração com prevenção e tratamento

35. Agradecimentos/Pessoal Envolvido(lista parcial) • Plano Nacional de Vacinas – Lair Guerra e membros da Comissão Nacional de Vacinas anti-HIV (José Carvalheiro, Euclides Castilho, Bernardo Galvão) • PNDST/Aids – Lair Guerra, Pedro Chequer, Paulo Teixeira, Raldo Bonifácio, Alexandre Grangeiro, Mariangela Simão, Cristina Possas • GPA-UNAIDS – José Esparza, Saladin Osmanov • Ensaio Fase I/II: Antonio Carlos Toledo Jr, Unaí Tupinambás, Mariza Morgado, Frits Sutmoller, Wayne Koff • Coortes: José Carvalheiro, Geruza Figueiredo (SP), Ana Paula Silva, Carlos Maurício Antunes, Edison Oliveira, Flávia Ribeiro, Júlio Andrade, Maria José Utsch, Mariangela Carneiro Marília Greco (BH) • Voluntários Projeto Horizonte, ensaio fase I/II com vacina • GAPA-MG

36. Belo Horizonte, 2006 MUITO OBRIGADO!