Ch 3. 통증의 병태 생리

1. Ch 3. 통증의 병태 생리 R2 이 영 석

2. 서론 • 통증의 분류 • 인체부위별통증, 급성-만성통증, 통각수용-신경병증-심인성 통증, 교감신경유지-교감신경 비의존 통증 • 통증의 기전을 총체적으로 설명하려면 정상 상태의 생리적 통증과 비정상 상태인 병태생리적통증을 나누는 것이 합리적이다. • 생리적 통증은 통각 입력이 없으면 즉시 사라지는 통각 수용 통증(nociceptive pain)을 대표하기도 한다. • 본 장에서는 통각 자극이 사라진 이후 또는 조직 손상이 치유된 이후에도 지속적으로 발생하는 병태생리적 통증의 기전에 대해 설명하고자 함 • 염증성통증과 신경병증 통증으로 구분할 수 잇으며 • 통각 수용통증과 달리 자발통과 비 정상적 유발통을 일으킨다. • 통각 수용 통증은 통각 수용기에서 발생한 다양한 신호가 상,하행 신경로를 다라 전달되어 복합적으로 집합되어 발생하며 일종의 경고신호 • 병태생리적 통증은 더 이상 경고 신호가 아니며 인체에 해가 되는 병적인 상태 • 병태생리적 통증이 중추화되면 말초에서의 신호전달과 관계없이 통증이 지속되기도 한다.

3. 말초감작1)말초 감작의 기전 • 조직이나 세포 손상은 염증반응 물질과 발통 물질을 생성 분비하게 되고 , 여러가지 발통 물질들이 상승작용을 일으키는 경우 통각 수용기의 문턱값을 낮추어 병리적 통증을 일으킨다. • 이때 통각 과민(hyperalgesia: 통각 수용 자극에 의해 통증이 정상보다 증강되고 오래 지속되는 상태)이 생기게 된다. • 이질통(allodynia:통각 수용기를 활성화시키지 못하는 자극에도 통증이 나타나는것)도 나타남 • 염증반응과 발통 물질 생성에 따른 복합기전에 의해 일차구심성 섬유말단의 문턱 값이 낮아지는 기능변화로 발생하는 통증기전을 말초감작이라 한다.

4. 1.말초 감작2)말초감작을 일으키는 발통물질 (1) Bradykinin • 통각 수용기에서 척수로의 통각 전달은 C 섬유와 직경이 작은 Aδ 섬유가 담당한다. • 조직손상으로 교원질이 노출되면 Hageman인자가 활성되고 혈장의 불활성효소가 단계적으로 활성화되어 kalikrein이 형성되고 여기로부터 bradykinin과 kalidin이 생성된다. • 두 물질 모두 내인성 통증유발물질로 구심성 섬유를 감작시켜 프로스타글란딘, 세로토닌, 열 또는 기계적 자극에 민감하게 만든다. • 또한 프로스타글란딘합성을 촉진한다.

5. 1.말초 감작2)말초감작을 일으키는 발통물질 (2) Prostaglandins • 이것 역시 bradykinin에 대한 구심성 섬유의 민감도를 높인다. (3) 5-HT (histamine) • Serotonin은 C섬유 자유종말의 5-HT3수용체에 결합하여 탈분극시킨다. • 5-HT수용체 억제는 염증에 의한 통증을 차단할 수 있다. • Histamine은 통각수용기 H수용체에 결합하여 자유종말을 탈분극 시킨다.

6. 1.말초 감작2)말초감작을 일으키는 발통물질 (4) NO • 염증반응으로 후근신경절과 손상부위 세포내에 NO synthetase가 상향 조절되어 NO가 합성되고 결과적으로 신경펩티드가 통각 수용기 말단에서 분비되게 만들어 통각과민을 일으킨다. (5) 신경펩티드와 아미노산 • 통각 수용기가 흥분되면 축삭반사를 통해 신경펩티드와 흥분성 아미노산이 국소에 방출된다. • 신경 펩티드 :Susbtance P(sP), calcitonin gene related peptide(CGRP),vasoactive intestinal peptide(VIP) • 흥분성 아미노산 : glutamate, aspartate • 이들은 혈관을 확장시키고 동시에 브라디키닌, 칼리딘, 히스타민, 프로스타그란딘 등과 함께 모세혈관의 투과성을 항진시켜 혈장 단백이 삼출되고 국소부종을 일으킨다. (6) neurotrophic factors • NGF(nerve growth factor), GDNF(glial cell derived neurotrophic factor)등이 있다.

7. 2.중추 감작 • 중추 감작은 통증 인지에 관계되는 중추신경계에서 발생한 신경 가소성(neural plasticity)를 의미한다. • 수분이내에 일어날 수 있으며 • 증상은 통각과민과 이질통 및 이상감각으로 나타나며 연관통을 보이기도 한다.

8. 2.중추감작1) 중추감작의 기전 • 척수후각의 변화는 C섬유를 통한 고빈도 자극과, A델타 섬유를 통한 저빈도 자극이 지속적인 경우 나타난다. • 자극이 C섬유를 통해 척수후각으로 들어오면 glutamate가 시냅스로 방출되고 광범위 영역(WDR) 신경세포 즉 NMDA 수용체에 결합한다. • NMDA수용체를 통한 반응으로 신경세포내 Ca++유입이 증가하면 탈분극으로 세포막전위 의존성 Ca++통로가 열려 신경세포내 Ca++유입은 더욱 증가  NO, 프로스타그란딘 생성 촉진  feedback하여 시냅스전막에서의 신경전달물질의 분비를 촉진하고 시냅스후막에서의 NMDA수용체 , AMPA수용체 활성을 이루는 악순환 초래 • 한편 신경세포내 Ca++가 증가하면 세포질의 전사(transfer)활성화 단백질이 인산화 전초기 유전자의 합성을 유도한다. c-fos, c-jun합성유도되고 이둘의 복합체 형성 • 전초기 유전자는 통증전달에서만 특이한 것은 아니나 통각수용입력이 계속되면 이차뉴론의 반응성이 장시간 증강(LTP)된다. • 즉, NMDA수용체 활성과 신경세포내 Ca++유입에 의한 신경전달물질 분비의 악순환 및 전초기 유전자에 의한 단백질 합성은 WDR신경세포에서 LTP에 관여하며 중추 감작의 주요기전이 된다.

9. 2.중추감작1) 중추감작의 기전 • AMPA,NK,metabotropic glutamate(mGlu) 및 CGRP 수용체들도 역시 척수후각 중추감작에 중요한 역할을 한다. • AMPA수용체의 활성은 세포내 Ca++농도 증가와 탈분극을 유도하여 LTP를 유지하는 역할을 한다. • sP와 neurokinin A는 C섬유의 자극으로 유리되고 각각 NK-1,NK-2수용체에 작용한다. • mGlu수용체 아형은 phospholipase-C와 짝을 이루고 있으며 활성화되면 세포내 Ca++농도 증가를 일으킨다.

11. 2.중추감작1) 중추감작의 기전 • Wind-up현상은 중추감작을 전기생리학적으로 입증 • 정상 실험동물에서 C 섬유를 흥분시킬 수 있는 충분한 강도의 전기적 자극을 감각신경에 가하고 전극으로 WDR 신경세포에서의 전기적 활동성을 측정하면 자극에 대한 불연속적인 반응을 감지할 수 있다. • 중추감작과 wind-up현상은 NMDA수용체 길항제 또는 아편양 제제로 차단할 수 있다. • 즉, 중추감작은 glutamate,aspartate등 흥분성 아미노산과 NMDA수용체뿐만 아니라, sP, CGRP, NK같은 신경 펩티드도 관계하는 복잡한 기전으로 발생하며 예방적인 신경전달물질 차단제 또는 NMDA수용체길항제 투여로 더 효과적인 차단을 얻을 수 있다.

12. 3.기외성 방전 • 신경병증 통증은 비정상 중추신경계변형상태를 보이며 통각과민과 이질통을 나타내는 대표적인 질환이다. 이러한 변형은 비정상적인 말초 입력에서 시작되며 축삭절단된 구심성 섬유에서의 기외성 방전이 중요한 원인중 하나. • 말초신경 손상후 축삭절단된 구심성 섬유뿐만 아니라 후근신경절과 정상 통각수용기에서 자동방전이 일어난다. 이런 비정상 활동전위는 척수로 들어가 중추감작을 일으키는 원인이 된다.

13. 3.기외성 방전 • 특히 신경병증 통증 기전에서 비정상 활동 전위를 일으키는 중요한 요인은 Na+통로의 변화에 있다. • 다양한 Na+통로 아형들의 구조가 밝혀지고 있으며, 이들 대부분이 후근신경절 신경세포에 존재한다는 점은 Na+통로가 감각기능에 잠재적 기능을 가지고 있음을 알려준다. • 6가지 TTXs(TTX에 민감한 아형)아형중 Nav1.3(a-III)만이 후근신경절에서의 기외성 방전에 관계되고 상향조절 작용으로 신경병증 통증을 일으키게 된다. • TTXr(TTX저항성 아형)은 말초신경손상된 후근신경절에서 발현이 감소되나 손상받지 않은 통각수용 구심섬유와 후근 신경절에서 Nav1.8(SNS/PN3) 발현이 증가하며 특히 조직 염증반응시 감작을 일으키는 역할을 한다. • 즉, TTXs는 손상받은 신경에서 기외성 방전에 관여하며, TTXr은 손상받지 않음 섬유에서 감작과 기외성 방전을 일으키므로 두가지 모두 신경병증 통증 기전에 중요한 역할을 한다.

14. 4.통증억제신경 기능감소 • 척수후각에 존재하는 억제 사이신경세포는 GABA와 glycine을 분비하며 WDR신경세포 흥분도를 조절하는 중요한 역할을 한다. • 억제신경과 WDR신경세포 간의 시냅스 변화는 WDR신경세포의 흥분을 야기하고 통각과민과 이질통으로 나타난다. • GABA와 glycine감소가 이질통을 유발하는 기전은 명백하나, 만성병리적통증의 원인인지는 아직 명확치 않다. • 그렇지만 척수신경회로망의 재편성에 미치는 GABA의 역할은 만성통증과 관련된 중요한 기전 중의 한 몫을 담당하고 있다. • 척수후각의 통각수용기 신호가 척수상부에 도달구심성-원심성 신경망에 의해 하행성 억제신경계가 활성화더 이상의 통증신호가 발생하지 않도록 척수후각을 조절하는 기능이 작동: 이때 5-HT,adrenaline, dopamine등 이 작용 • 척수후각에 위치하는 일차구심성 섬유말단, 흥분성 사이신경 및 상행 신경원에는 여러가지 5-HT아형이 존재 • 하행성 아드레날린 회로에 관계된 수용체는 α1, α2, β가 있다. • 하행성 dopaminergic system도 척수 신경세포의 흥분을 조절한다. 이는 D1형과 D2형으로 분류된다. • 세가지 모두 다른 기전으로 K전류를 증가시키고 ,Ca전류를 억제하여 신경흥분도를 낮추는 결과를 보인다. • 삼환계 항우울제(TCAs)는 신경병증 통증에서 일차선택약으로 사용된다. • Monoaminergic transmitters(예:NE, serotonin)의 재흡수를 억제 • 또한 voltage dependent Na통로와 α1수용체를 차단하는 역할을 한다.

15. 5.척수후각 시냅스 재구성 • 정상상태에서 직경이 작은 유수신경 Aδ및 무수신경 C는 표층에 분포하며 역치가 높고 통각 수용 자극에 반응하며, 직경이 큰 유수신경 Aβ는 역치가 낮아 통증을 유발하지 않는 자극에 반응하며 척수후각 심층에 분포한다. • 말초신경 손상후 직경이 작은 신경은 퇴행, 직경이 큰 신경의 싹자람을 유도척수후각심층에서 표층으로 분포하게 만들고 구심로차단세포와 직접 접촉하게 만든다. • 즉, 구심성 C섬유소실로 정상 통증 신호전달이 이루어지지 않게 되고 직경이 큰 Aβ신경을 따라 들어온 비통각수용자극이 직접 척수 신경세포에 전달되어 동적기계적 이질통으로 나타남 • 대상포진바이러스, HIV바이러스, 당뇨병성신경병증등이 해당

16. 6.교감신경계 활성1)말초신경 말단 • NE는 교감신경계의 주요신경전달물질 • 말초신경 손상동물모델에서 교감신경이 신경종으로 싹자람하여 들어가며, 건재한 신경말단에 아드레날린 수용체가 세포막에 발현되고 NE에 민감해짐 에피네프린 또는 원심성 교감신경자극으로 분비된 카테콜라민에 의해 쉽게 흥분함 • 교감신경의존성 통증의 중요기전

17. 6.교감신경계 활성2)후근 신경절 • 정상적으로 후근신경절에는 교감신경이 분포되지 않는다. • 말초신경에 병변이 발생하면 후근신경절에서 혈관수축에 관계하는 교감신경이 싹자람을 함교감신경 자극이 α2 아드레날린수용체 매개 기전으로 Aβ섬유를 통해 전달되는 비침습적 자극신호를 변형시켜 이질통으로 나타남: 교감신경의존성 이질통의 주요기전 • 교감신경 블록, 펜토라민 정주 또는 구아네치딘 부위정맥마취법으로 치료하여 큰 효과

18. 7.Neurotrophic factor와 통증 • 신경의 근육영양 효과 (trophic effect)가 없으면 근육은 특수한 형태를 잃어버리고 위축된다.: 신경분포가 파괴된 근육은 자발운동이 소실되며 근섬유의 심각한 변형이 일어남 • 신경 손상후 말초 감각신경원에서 두가지 변화 • 손상부위에서 유도되는 neurotrophic factors유용성의 변화 –일부 감각신경원에 negative신호를 보내 정상적으로 존재하던 요소들이 감퇴 내지 소실됨 • Cytokines또는 chemokines같은 손상 자체로 유도되는 요소들의 생성 • 두 가지 모두 또 다른 감각 신경원으로 positive신호를 보내 증가시키거나 새로이 유용성을 보이게 된다. • 양자 모두 감각 신경원에서 유전자 발현유도 역할을 하거나 비정상 전기적 활성의 출현을 유도함 • 시냅스 후 신경세포에서 만들어진 다양한 neurotrophic factor들은 후행적으로 운반되어 시냅스 전 세포의 생존,발생 및 분화에 필요한 역할을 한다. • 감각신경의 보존에 중요한 neurotrophic factor는 NT(neurotrophin)계열과 GDNF(glial cell line-derived neurotrophic factor)계열이다.

19. 7.Neurotrophic factor와 통증1)NT계열 (1) NGF (Nerve Growth Factor) 가.염증성 통증 • NGF는 감각신경과 교감신경 형성에 필수적이다. • 염증반응은 NGF수치를 증가시키며 통각과민을 일으킨다. • 염증반응 시 교감신경절제술은 NGF에 의한 통각과민을 감소시킨다. • NGF는 lipoxygenase를 활성시켜 말초감작의 원인을 제공, 이를 억제하여 통각과민을 감소시킬 수 있다.(indomethacin) • NGF는 중추감작에도 관계 • NGF에 대한 반응으로 mast cell이 증식,탈과립하여 염증반응성 물질(interleukin,5-HT,TNFa) 분비 ,TrkA 발현, BDNF발현을 촉진

20. 7.Neurotrophic factor와 통증1)NT계열 나. 신경병증 통증 • 기전은 명확하지 않음 • 축삭절단후 NGF가 감소하고 NGF불균형은 만성통증을 야기시키고, 신경손상에 의한 왈러리안 퇴행은 통증 발생과 교감신경 싹자람을 일으킨다 • 축삭절단후 • neurotrophic factor의 역행적 전달이 중단되고, 감각신경이 퇴행하여 괴사한다. • C-jun유전자 발현이 일어나고 • sP와 CGRP수치는 감소 • VIP와 galanin수치는 증가. • Neurofilament합성이 감소 • 축삭 직경과 신경전도 속도도 감소 • DRG는 인산단백, GAP-43을 합성하여 신경변성을 일으킴 이러한 과정은 NGF투여로 억제될 수 있다. • 당뇨병성 신경병증도 NGF투여로 일부 역전시킬 수 있다.

21. 7.Neurotrophic factor와 통증1)NT계열 (2)BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) • 염증상태에서 DRG 무수신경에는 BDNF가 증가하고 순행적으로 말단에 전달된다. • BDNF는 TrkB와 결합하고 NMDA수용체 인산화를 활성 시키며 중추신경의 과흥분을 매개하므로 중추감작의 주요 매개체 역할을 한다. • 중추신경에서 분비된 BDNF는 신경병증 통증의 행동증후를 약화 시킬 수 있다는 결과가 보고되고 있다.

22. 7.Neurotrophic factor와 통증1)NT계열 (3)NT3, NT4/5 • 만성통증을 일으키는 기전은 잘 알려져 있지 않음 • sP를 억제하는 작용에 NT3가 일부 관여 • Enkephalin 의 진통작용이 유도됨 • Naloxone으로 길항됨 • NT3는 조직손상에 의한 신경변화를 역전시키는 작용 • 신경손상 후 후신경근신경절에서 교감신경의 바구니 모양의 싹자람에 일부 관여

23. 7.Neurotrophic factor와 통증2)GDNF계열 • 성인에서 GDNF는 purinergic 수용체를 매개로 감각 신경세포에 영향을 미친다. • P1,P2 두가지 아형 purinergic 수용체가 있다. • P2의 아형중 P2X는 중추신경계에 분포하고, P2X3라는 아형은 작은 통각수용기 말초 감각신경원에만 발견되며 isolectin B4와 결합 • 소량의 adenosine은 선택적으로 연접전통각 수용 전도를 조절하고 고용량에서는 P2X3ATP수용체와 상승작용을 하여 통증을 유발한다. • GDNF는 P2X3수용체를 조절하는데 중요한 역할을 하여 통증발생에 관계한다. • 말초신경 손상후 GDNF 생성이 억제되고 손상 받은 감각신경 세포체에 존재하는 수용체와 신경조절물질 발현이 변화된다. • 이들 변화는 BDNF를 투여하여 역전시킬 수 있다. • BDNF는 말초신경 손상후 A-섬유가 렉시드층 II로 싹자람하는 것을 예방하고 신경전도 속도를 저해한다.

24. 8. 척수상부 통증 기전 • 통각 수용 통증 또는 신경병증 통증시 말초 신경 조직과 척수에서 관찰되는 통증 경로를 따라 발생하는 변화는 척수 상부의 신경기능에 영향을 미치며 그 변화된 기능에 의해 전신 내지 국소적인 영향을 미치게 된다. • 시상과 몸감각 피질을 상호 연결하는 시상피질(thalamocortical), 피질시상(corticothalamic) 신경로를 통한 신호체계는 척수상부에서 통증을 인식하고 취합하여 분석하고 조절하는데 가장 중요한 역할 • 기저핵(basal ganglia)도 통각 수용 통증에 작용한다. • 파킨슨병, 헌틴톤병 같이 기저핵에 병변이 있는 환자는 비정상 통각을 일으킨다. • 기저핵은 통증의 감각 식별, 정서 및 인식 면에서 중요한 역할 • 말초 신경계와 척수에서와 마찬가지로 척수상부 중추신경계에서도 신경 펩티드, neurotrophic factors, neurotrophins, cytokines뿐만 아니라 GABA,NMDA수용체에 작용하는 신경전달물질들이 통증과 신경 조절에 관계 • 중추신경계의 손상이나 기능이상으로 연루되어 나타나는 불유쾌한 경험을 중추신경병증 통증이라 한다. • 뇌졸중, 뇌종양, 퇴행성 신경질환 • 중추신경계 감작과 변형이 주요기전이라고 생각된다. 대뇌 손상 후 신경 연락망의 변화, 시냅스 퇴행 부위로의 신경싹자람과 새로운 시냅스생성 등이 주요기전이 된다.