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Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli

Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe. Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli. ASSOCIAZIONE ITALIANA GLICOGENOSI Roma, 7 dicembre 2013. Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe (Due è meglio di uno ).

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Generoso Andria Universit à Federico II Centro di Coordinamento Malattie Rare Napoli

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Presentation Transcript

  1. Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe GenerosoAndria Università Federico II Centro diCoordinamentoMalattie Rare Napoli ASSOCIAZIONE ITALIANA GLICOGENOSI Roma, 7 dicembre 2013

  2. Novità cliniche e sperimentali per la malattia di Pompe (Due è megliodiuno) GenerosoAndria Università Federico II Centro diCoordinamentoMalattie Rare Napoli ASSOCIAZIONE ITALIANA GLICOGENOSI Roma, 7 dicembre 2013

  3. Malattia di Pompe (glicogenosi II)

  4. Malattia di Pompe (glicogenosi II) Frequenza: 1: 40.000 Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA) Accumulo generalizzato di glicogeno, soprattutto in: cuore

  5. Malattia di Pompe (glicogenosi II) Frequenza: 1: 40.000 Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA) Accumulo generalizzato di glicogeno, soprattutto in: cuore muscolo scheletrico

  6. Malattia di Pompe (glicogenosi II) Frequenza: 1: 40.000 Deficit enzimatico: -glucosidasi acida (GAA) Accumulo generalizzato di glicogeno, soprattutto in: cuore muscolo scheletrico fegato

  7. ERT nella malattia di Pompe problemi Effetti variabili in pazienti differenti. Scarsi risultati nei muscoli scheletrici Scarsa correzione nelle fibre muscolari di tipo II Variabili risposte cliniche ed età all’inizio del trattamento Nel modello murino in stato avanzato di malattia si richiedono dosi molto elevate (fino a 100 mg/kg/infusione) L’alterazione dell’autofagia danneggia l’uptake e il trafficking dell’enzima ricombinante (rhGAA)

  8. Le malattie lisosomiali

  9. Termovalorizzazione Riciclo e riutilizzo

  10. Nucleo Lisosoma Riciclo e riutilizzo Enzimi lisosomiali

  11. Nucleo Lisosoma Riciclo e riutilizzo Enzimi lisosomiali

  12. Nucleo Lisosoma Riciclo e riutilizzo Enzimi lisosomiali

  13. La terapia enzimatica sostitutiva Terapia enzimatica sostitutiva Principi e razionale

  14. La terapia enzimatica sostitutiva Cuore Fegato Muscolo

  15. M6P receptor (MPR) MPR MPR MPR MPR M6P

  16. control PD CI-MPR Golgin97

  17. Malattia di Pompe (glicogenosi II) Nuovi approcci terapeutici Nuove preparazioni di enzima

  18. M6P M6P

  19. Neo-GAA Next generation Pompe disease treatment

  20. New Strategies for Enzyme Replacement Therapy for Lysosomal Storage Diseases Jeffrey H. Grubb1, Carole Vogler2, and William S. Sly1 M6P GILT Glycosylation Independent Lysosomal Targeting IGF2

  21. M6P/IGF2 receptor (MPR) MPR MPR MPR MPR M6P IGF2

  22. IGF2-GAA for Pompe disease BMN-701

  23. Malattia di Pompe (glicogenosi II) Nuovi approcci terapeutici Riduzione del substrato

  24. Endoplasmic reticulum Autophagic pathway Golgi apparatus Nucleus FARMACO Riduzione del flusso del substrato ai lisosomi Lysosomes Exocytosis

  25. Riduzione del substrato Glicogeno sintetasi

  26. Riduzione del substrato

  27. Malattia di Pompe (glicogenosi II) Nuovi approcci terapeutici I farmaci “chaperone”

  28. DNA - Gene aminoacidi proteina progetto mattoni edificio

  29. DNA - Gene aminoacidi proteina progetto mattoni edificio

  30. Terapia con chaperones farmacologici Gli chaperones possono essere somministrati per via orale Gli chaperones hanno una migliore distribuzione im alcuni organi rispetto alla terapia enzimatica sostitutiva

  31. CH2OH CH2OH NH N OH OH OH OH OH OH CH3 Terapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi II Deoxynojirimycin (DNJ) N-butyl-deoxynojirimycin(NB-DNJ, Miglustat) ATTIVITA’ ENZIMATICA NORMALE GSDII GSDII + CHAPERONE Parenti G, et al. Mol Ther. 2007;15:508-14 Flanagan JJ, et al. Hum Mutat. 2009;30: 1683-92

  32. 10-15% CH2OH CH2OH NH N OH OH OH OH OH OH CH3 Responsive Non-responsive Terapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi II Deoxynojirimycin (DNJ) N-butyl-deoxynojirimycin(NB-DNJ, Miglustat) Parenti G, et al. Mol Ther. 2007;15:508-14 Flanagan JJ, et al. Hum Mutat. 2009;30: 1683-92

  33. Terapia con chaperones farmacologici nella glicogenosi II I farmaci chaperone sono efficaci solo in pazienti con specifiche mutazioni del gene GAA?

  34. * * 140 120 100 * GAA activity nmoles 4-MU liberated/mg prot/hr * 80 60 40 * 20 PD1 PD2 PD3 PD4 PD5 Gli chaperones farmacologici migliorano l’efficacia della ERT Fibroblasti incubati con myozyme Raccolta delle cellule Dosaggio enzimatico Myozyme - NB-DNJ Myozyme

  35. * * 140 120 100 * GAA activity nmoles 4-MU liberated/mg prot/hr * 80 60 40 * 20 PD1 PD2 PD3 PD4 PD5 -NB-DNJ +NB-DNJ PD1 PD2 Gli chaperones farmacologici migliorano l’efficacia della ERT Fibroblasti incubati con myozyme Raccolta delle cellule Dosaggio enzimatico Myozyme + NB-DNJ - NB-DNJ Myozyme

  36. Topi trattati con una iniezione di Myozyme (40 mg/k) + NB-DNJ per os Biopsia muscolare dopo 48 hr Dosaggio enzimatico Gli chaperones migliorano l’efficacia della ERT in un modello animale di glicogenosi II * rhGAA 8.00 rhGAA + NB-DNJ 6.00 GLA activity nmoles 4-MU liberated/mg prot/hr 0.60 * 0.40 * 0.20 Liver Gastro cnemius Diaphragm Heart

  37. Associazione tra chaperones farmacologici e Myozyme nella glicogenosi II Quanto tempo sara’ necessario per l’applicazione clinica?

  38. Due è megliodiuno Terapia con chaperone farmacologici in associazione con la terapia enzimatica sostitutiva nella malattia di Pompe

  39. Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe Telethon grant GUP09017 a Generoso Andria Dipartimento di Neuroscienze IRCCS “C. Besta” Milano (Dr. L. Morandi) Istituto Neurologico Mondino e Cattedra di Genetica Universita’ di Pavia Pavia (Prof. C. Danesino- Dr. S. Ravaglia) Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie, “AOU Meyer”, Universita’ di Firenze (Dr. M. Alice Donati) DipartimentodiPediatria Universita’ Federico II Napoli Prof. G. Andria (CoordinatoreNazionale)

  40. Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe Telethon grant GUP09017 a Generoso Andria • NB-DNJ (miglustat) in combinazione con ERT • Studio aperto intrapaziente • 13 PD pazienti (età 1-65 anni) • Forme cliniche • infantile classica: 1 paz. • infantile non classica: 4 paz. • tardiva: 8 paz. • Parametri da valutare • - Attività enzim. in macchie di sangue • - plasma CK • - Glc4 in plasma e urine • - MRI muscoli • - misure cliniche (6MW, • funzione respiratoria) • Durata del trattamento: 12 mesi

  41. Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe Telethon grant GUP09017 a Generoso Andria Altezza del picco Area del picco GAA activity in DBS Tempo per tornare alla baseline Miglustat* ERT GAA assay (3 ciclisenzaMiglustat + 3 cicli con Miglustat) x 2 Giorno 0 1 2 3 -1 4 5 6 7 8 9 11 12 -1 10 * Miglustat: 80-100 mg/m2/dose

  42. Attività enzim.-in-DBS- 5000 * 4000 ERT ERT + NB-DNJ 3000 * GAAT12- p= 0.00045 2000 * GAAT24- p< 0.00001 GAAT36- p< 0.00001 1000 * Area- p< 0.00001 0 days 5 1 2 3 4 1000 0 1 2

  43. Conclusioni Questo è il primo studio sull’effetto della combinazione di-ERT- con chaperone-(NB-DNJ, Miglustat) Con la-combinazione dei due farmaci-l’attivitàGAA-in-DBS è significativamente più elevata rispetto alla sola ERT Studi-nel-modelloanimale-della malattia suggeriscono-che l’effetto-osservato-in-DBS-è-rappresentativo-dell’effetto visto nei muscoli- dell’animale Lo studio durato solo un anno non è forse sufficiente-per-dimostraregli effetti-della combinazione dei due farmaci-su parametri di-efficacia The chaperone, H. ten Kate, 1858

  44. CH2OH CH2OH NH N OH OH OH OH OH OH CH3 Deoxynojirimycin (DNJ) N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat) Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe

  45. CH2OH CH2OH NH N OH OH OH OH OH OH CH3 Deoxynojirimycin (DNJ) N-butyl-deoxynojirimycin (NB-DNJ, Miglustat) Combinazione di ERT + chaperone nella M. di Pompe

  46. Terapia genica nella M. di Pompe

  47. Monica Cardone Barbara Rossi Antonietta Tarallo Francesca Donaudy Antonella Pignata Andrea Ballabio Caterina Porto Federica Fontana M. Rosaria Tuzzi Margherita Rosa Teresa Agovino Generoso Andria Giancarlo Parenti

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