Gian Piero Perna & D Gabrielli, F Guazzarotti, A Moraca, C Corinaldesi

1. Lancisi Gian Piero Perna&D Gabrielli, F Guazzarotti, A Moraca, C Corinaldesi Scompenso Cardiaco Acuto : nuove acquisizioni E’ possibile prevenire le riacutizzazioni ?

2. EUROHEART Survey ADHERE IMPACT-HF OPTIMIZE-HF TEMISTOCLE ANMCO survey Mortalità in-H - 4 2.6 4 6 7.3 Mortalità FU 13 (3 mesi) - 8.5 (2 mesi) 9 (2 mesi) 15.5 (6 mesi) 22 (6 mesi) Riospedalizzazioni 24 (3 mesi) - 8.5 (2 mesi) 31 (2 mesi) 44 (6 mesi) 38.1 (6 mesi) Scompenso Cardiaco Acuto Outcome

3. End-points Eventi avversi 25 40 * % 35 20 30 * 15 25 20 10 * 15 10 5 5 0 0 Mortalità Intra-H Mortalità o Ri-H Mortalità 60 giorni Trattamento scompenso Nuova FA VT / VF Ipotens. Milrinone (n=477) Placebo (n=472) OPTIME-CHF - Risultati Pz 951 con peggioramento di SC cronico Cuffe et Al. JAMA 2002;287:1541 Gheorghiade et al. Eur J Heart Fail, 2003;5:9

4. Hospitalization (180 d) : 50%vs52% ; 120 vs 117 d SURVIVE HR 0.91 (0.74-1.13) > 20% UTIC HFU 11% 12% HR 0.72 (0.44-1.16) All-cause Mortality ADHF – Inotropic agents

5. Evento Acuto Funzionalitàmiocardica Tempo Riacutizzazioni  Problema socio economico Problema fisiopatologico Ad ogni evento acuto, il danno miocardico che ne consegue contribuisce alla progressiva disfunzione del ventricolo sinistro Gheorghiade M et al. Am J Cardiol. 2005; 96 (6A)

6. Peggioramento dell’emodinamica • ( PTDVS,  IC) •  Attivazione neurormoni •  Marcatori dell’infiammazione • Modificazioni vascolari acute ( PAS) • Sindrome cardiorenale •  Perfusione coronarica • Rimodellamento del VS • Anomalie neuro-ormonali • Miocardio a rischio • Apoptosi • Miocitolisi v v • Coronaropatia • - Ischemia • - Diasfunzione endoteliale • - Miocardio stordito / ibernato Il danno miocardico nelle instabilizzazioni : “la tempesta perfetta” SC cronico SC acuto Gheorghiade M et al. Am J Cardiol. 2005; 96 (6A)

7. Scompenso cardiaco acuto Obiettivi terapeutici • Clinici  Sintomi  Segni clinici  Peso corporeo  Diuresi  Ossigenazione • Emodinamici  PCWP < 18 mmHg  PC e/o GS  ↑ Capacità di esercizio • Outcome  Degenza UTIC/HFU  Ospedalizzazione  Riospedalizzazioni  Mortalità – Progressione di malattia • Laboratorio Normalizzazione elettroliti sierici  Azotemia e/o creatinina  BNP Normalizzazione glicemia • Tollerabilità Basso tasso riduzione terapia Bassa incidenza di effetti collaterali

8. Neurohormonal Model • ACE-I • β-Blocker • NEPs ? • Endothelin ? • TNF ? Prevention of Disease Progression Gene Therapy ? Cellular Theraphy ? Reversal of HF Phenotype ? • Cardiorenal Model • Diuretics • UF • Cardiocirculatory Model • Inotropes, Digoxin • Vasodilators Symptom Relief CRT “Surgery”

9. Il controllo delle comorbilità • IRC • Diabete • BPCO • Ipertensione • Distiroidismi • Anemia • Aritmie (FA) • Infezioni Prognosi ↓ Sintomi  Instabilizzazioni  Prognosi ↓

10. Disease Management

11. ♂ aa 76 , IDCM – BAC - ICD Dopo 12 mesi  BNP > > 700 pg/ml PASP 62 mmHg NYHA III  IV, HFS 11 4 ricoveri in 6 mesi BNP > 700 pg/ml NYHA III  IV HFS 9 CRT BNP < 200 pg/ml NYHA II B, HFS 3

12. Peggioramento dell’emodinamica • ( PTDVS,  IC) •  Attivazione neurormoni •  Marcatori dell’infiammazione • Modificazioni vascolari acute ( PAS) • Sindrome cardiorenale •  Perfusione coronarica • Rimodellamento del VS • Anomalie neuro-ormonali • Miocardio a rischio • Apoptosi • Miocitolisi v v • Coronaropatia • - Ischemia • - Diasfunzione endoteliale • - Miocardio stordito / ibernato Caratteristiche dell’ inotropo ideale per trattamento “ciclico” SC cronico SC acuto + β Blocco Miglioramento Emodinamica =MVO2 Duraturo Prevenzione Riacutizzazioni Cardioprotezione Inotropi Infusione Intermittente

13. DICE (Am Heart J 1999) INTERMITTENT LOW – DOSE DOBUTAMINE HOME ADMINISTRATION IN PATIENTS WITH ADVANCED HEART FAILURE. D Gabrielli, O Ruga, U Berrettini, M Cecconi, S Bucari, P Scipione , GP Perna GM Lancisi Hospital, Ancona - Italy The patients (pts) with advanced heart failure not suitable for cardiac transplantation represents an important managerial problem , requiring numerous and prolonged hospitalizations. The treatment with intermittent low-dose (2.5-5 mgs) Dobutamine infusion is shown useful to improve the clinical status of these patients, even if a negative effect on the mortality has been reported. In this study we have examined the feasibility and the effectiveness in the to reduce the number of hospitalizations of a protocol of intermittent Dobutamine low dose infusion administered in home-care for 24-72 hours employing a system of venous central access (Port-a-Cath). We have studied 14 patients with advanced heart failure following these selection criteria : a. Class NYHA III-IV despite optimized medical therapy ; b. Cardiac index <2 l/min ; c. Absence of AIV increase to the Holter ECG during dobutamine dose-test. At study start, 11 pts are in NYHA Class IV and 3 pts in NYHA class III (mean : 3.78  0.4) ; the mean left ventricular ejection fraction (LVEF) by ECHO was 27  3.5%, the mean Cardiac Index (CI) was 1.76  0.1 l/min. The mean follow-up was 195  77 day ( range : 32 to 347 days) with a total follow up time of 2890 days. Results : Four patients died during the study : 1 patient by sudden death and 3 patients by worsening heart failure. One patient dropped out for personal choice, and died by worsening heart failure. Thus, the total mortality in our study group resulted 36% , comparable with mortality rate reported in advanced heart failure. In the survivors , after dobutamine low-dose infusion home program, the NYHA class was improved (mean : 2.5  0.5; p < 0.01 vs baseline) , but LVEF and CI was unchanged (27.5  3.2 , and 1.7  0.1 , respectively ; p = NS). Moreover the hospitalization days was significantly reduced by dobutamine home programm : in fact, only one patients were hospitalized in the follow-up time , with in-hospital stay of 6 and 7 days, respectively. Thus, the mean hospitalization time in the survivors of study group resulted significantly decresed : 0.46  0.1 days after dobutamine program vs 20.4  1.8 days before treatment program (p < 0.0001) in the same patients. In the 3 patients without response to the dobutamine administration and death by worsening heart failure the mean hospitalization time was 29  2.5. Conclusion . Our data shows that dobutamine low dose home administration is available, safe , reduces hospitalizations and improves symptoms, resulting a valid option in selected patients with advanced heart failure. Heart Failure 2002 Mortalità 36% WHF 75% SD 25% FU 6m • Classe NYHA • Ospedalizzazioni Aumento aritmie, ischemia miocardica, mortalità Aumento Apoptosi e Miocitolisi, MVO2

14. ↑ Flusso • Coronarico • Stunning • Hibernation ↑ BNP ↑ TpI ↑ PCR ↑ Contrattilità Riacutizzazione Ca++sensitization KATP sarcolemma VMC Ischemia, Stress di parete, Neuroormoni, Infiammazione, Stress ossidativo Levosimendan Perdita Miociti Necrosi Apoptosi KATP Mitocondriale Miociti Remodeling Peggioramento dell’Insufficenza Cardiaca • Stress ossidativo Vasodilatazione

15. DOBUTAMINA LEVOSIMENDAN Pre PostPre Post * p < 0.05 ** p < 0.01

16. senza b-bloccanti con b-bloccanti LIDO: effetto dei b-bloccanti Analisi sottogruppo pazienti arruolati nello Studio LIDO * LEVO, n = 103 DOB, n = 100 * +b +b +b +b † † *P=0.01; †P=0.03 con b-bloccanti Modificata da (33) Follath F, et al. Lancet. 2002;360:196-202.

17.  BNP, CRP, IL-6  2 – 16 gg • Effetti emodinamici del Levosimendan  7-10 gg Levosimendan  Dobutamine OR-1896  31 (Effetti infusione singola 24 h Infusione ripetuta ogni 3-4 w

18. Mortality at 31 days (prior HF= 75%) 18% ADHF Inotropic Agents p < 0.05 • Intermittent Levosimendan Infusion : • Maintain Optimal Hemodinamic • Attenuate HF worsening • Improve outcome SURVIVE

19. Parissis JT (Heart 2006) 25pts Parle NM (EJHF 2006) 93pts Vassiliadis I (EJHF 2006) 12pts Farmakis D (EHJ 2006) 25pts Branzi G (EHJ 2006) 7pts VTD e VTS del VSn * NT-proBNP * IL-6 * CRP ** Sintomi * Tp-T ** TNF- * Trattamento ben tollerato Levosimendan dose ripetuta *p < 0.01 ** p < 0.05

20. TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON LEVOSIMENDAN IN REGIME DI “CICLO BREVE” • 15 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 11 in Classe NYHA IV e 4 pts in classe NYHA III ; • LVEF ECHO 24  3.5% • 13 maschi , 2 femmine ; Età media 66.8 ± 10 (38-80 aa) • 10 CAD, 2 VHD, 3 NI-DCM ( 12 pts “no-option”)* • BNP persistentemente > 500 pg/ml • Instabilizzazioni Ripetute (>3 ospedalizzazioni per SC nei 6 mesi precedenti l ‘ arruolamento) • Trattamento con Levosimendan in corso di ICA *12 ICD-BIV, 1 ICD ; 8 BPAC

21. Criteri di esclusione • PAS < 85 mmHg • Creatinina > 2.5 mg/dl • Epatopatia cronica nota • Aritmie severe non controllate da Tx • Aspettativa di vita per comorbilità < 1 anno • Mancanza di consenso informato

22. LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA : protocollo SIMDAX ®1 FL IN 500 CC GLUCOSATA 5% PER 24 ORE INFUSIONE PRIMO CICLO : 0.05-0.2 mcg/Kg/min INFUSIONE CICLI SUCCESSIVI : 0.1 – 0.2 mcg/Kg/min No bolo ECG-M PA - M PA > 100 mmhg Levosimendan 0.1 mcg/Kg/min 0.2 mcg/Kg/min PA < 100 mmhg Levosimendan 0.05 mcg/Kg/min 0.1 mcg/kg/min

23. LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA • Ciclo infusione : 21 gg con “aggiustamento” successivo secondo esigenze cliniche / organizzative (media attuale = 27.8 gg) • Follow – up attuale : 11 mesi (3 – 14 ) • Media giorni di ricovero/ciclo = 1.9 ± 1.7 • Valutazione dati : • 6 mesi “storici” vs primi 6 mesi di “intervento” • Mortalità e morbilità attuariali Durata della terapia ?

24. 6 pts ↑ 2 pts  Mortalità a 6 mesi < 10% , a 12 mesi : 13%

25. Si Bolo Levosimendan (25 pts) Controls (25 pts) S Mavrogeni - J Cardiac Failure 2007; 13: 556-559

26. Ospedalizzazioni a 6 mesi (12 pts) Cefalea 1 Nausea 2 p < 0.001 Anemia 2 * * *10 pts Ospedalizzazioni “cliniche” Ospedalizzazioni “programmate”

27. € p < 0.0001 p < 0.0001

28. p < 0.001 p < 0.001

29. p < 0.001 p < 0.05 p < 0.001

30. Multicentrica • Casistica di piccole dimensioni • Gruppo controllo vs “analisi dello storico” • Costo/efficacia  Favorevole a 6 m ( 12 mesi) • Mancanza attuale di dati che orientino verso il paziente “potenzialmente responder” FATTORI CHE ORIENTANO VERSO QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO:  Severa insufficienza ventricolare sinistra (EF <30%)  NYHA III-IV  Valori persistentemente elevati di BNP  Storia di ricoveri reiterati per scompenso nonostante OMT/BVP e cicli di trattamento infusivo con diuretici in DH  Efficacia e tollerabilità del farmaco in almeno un episodio di ADHF

31. Messaggi conclusivi • La prevenzione delle riacutizzazioni è uno degli obiettivi prioritari nel trattamento della ADHF : • Costi legati alle riospedalizzazioni  • Qualità della vita ↑↑ • Mortalità/Progressione di malattia  (?) • Strategie essenziali : • Ottimizzazione terapia medica • Controllo comorbilità • Opzioni aggiuntive possibili (BVP, “Surgery”) • UPC Disease Management Case Management

32. Messaggi conclusivi Levosimendan in dose ripetuta • Razionale “clinico” • Razionale “fisiopatologico” • Sicurezza • Miglioramenti clinici • Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi correlati • Uso “pilota” in HFU • Studio Multicentrico “ Off Label ”

33. IDCM, NIDCM, VDCM NYHA III/IV > 3 Ospedalizzazioni in 6 mesi LVEF < 35% CI < 2.2 l/min/mq SBP > 85 mmHg BNP > 500 pg/ml “No options” per CRT/BPAC/MVR Consenso informato Levosimendan in corso di ADHF Se tutti + : incluso PAS < 85 mmHg Creatinina > 2.5 mg/dl Epatopatia cronica nota Aritmie severe non controllate Comorbilità grave No consenso informato Se uno + : escluso

35. Biodisponibilità 80% • Effetti collaterali : 50% • PERSIST : • Sintomi = • Ospedalizzazioni = • Mortalità = Levosimendan Orale