Apresentação:Marcela Agostinho, Paulo Coelho Thiago L Pimenta Coordenação: Paulo R. Margotto

1. Comparação de ampicilina mais gentamicina vs penicilina mais gentamicina no tratamento empírico no risco de sepse precoce neonatal Apresentação:Marcela Agostinho, Paulo Coelho Thiago L Pimenta Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 11 de abril de 2010 Acta Pædiatrica 2010; 99: 665–672

2. Ddos Paulo Coelho, Marcela e Thiago

3. Introdução • Sinais de sepse precoce neonatal são inespecíficos e iniciar prontamente antibióticos (ATBS) reduz a mortalidade de uma enorme população de recém-nascidos (RN); • Faltam estudos recentes que abordem o uso de ATBs em caso de sepse neonatal; • A predominância de Gram negativos na etiologia de sepse neonatal precoce (SNP) entre RN pré-termos, visto na Europa, EUA, Israel, sugere crescente eficácia da ampicilina (AMP) no mínimo nestas populações.

4. Introdução • Ao mesmo tempo, profilaxia intraparto com AMP contra Estreptococo do Grupo B (EGB) pode realçar a grande seleção dos gram neg resistentes a droga, especialmente a E.coli; • Uso de AMP leva a um grande impacto na microbiota intestinal, levando ao desenvolvimento de bactérias resistentes,ao contrario da penicilina (PEN) que tem menos impacto.

5. Metodologia • Estudo randomizado conduzido em 2 Unidades de Cuidados Intensivos Neonatais (UCIN) na Estônia; • Período:2 Agosto de 2006 a 30 de Novembro de 2007; • Inclusão: todos neonatos com 72h de vida, necessitando ATB precoce para tratar SNP, ou com fatores de risco para infecção de acordo com os critérios do CDC (corioamnionite, e/ou pré-termo<35 semanas) e não removidos com 24h de observação; • SNP: sepse até 72h de vida; Sepse neonatal tardia (SNT): após este tempo.

6. Metodologia • Exclusão: início de ATB diferente por mais de 24h ou suspeita/comprovação de meningite, enterocolite necrosante, peritonite, sepse severa com disfunção de pelo menos um órgão, choque séptico, ou qualquer outra situação que necessite diferente antimicrobiano. • Sepse neonatal: pelo menos 2 critérios clínicos: • Hiper/hipotermia; • Apnéia; • Intolerância à alimentação; • Necessidade cada vez maior de oxigênio; • Distensão abdominal; • Letargia ou hipotonia; • Lesões de pele como petéquias, abscessos; • Alem de 2 critérios laboratoriais: • Leuc< 5000 ou >20.000; Relação I/T >0,2; • Plaquetas < 100.000 • PCR >10 mg/L

7. Análise estatística • Intervalo de confiança de 95%; • O sucesso do tratamento (taxa de falha) foi avaliado pela Curva de Kaplan-Meier • Significância: p< ou = 0,05; • As crianças foram seguidas até saírem da UCIN ou até 60 dias de vida; • Pontos de avaliação primários: falência de tratamento expressa pela necessidade de mudança do esquema inicial com 72 h (aceito intervalo entre SNP e SNT) e/ou alguma morte em 7 dias; • Pontos de avaliação secundários: 28 dias e mortalidade na UCIN; Estadia na UCIN e no Hospital, duração do tratamento empírico, duração do suporte ventilatório e uso de droga vasoativa, presença de enterocolite necrosante, presença de ducto arterial patente requerendo cirurgia, taxa de SNT e uso de terapia antimicrobiana adicional.

8. Resultados

9. GEN:gentamicina

10. Características dos pacientes Um total de 465 recém-nascidos (RN) foram internados nas unidades selecionadas no período do estudo Estes RN foram distribuídos nos grupos A e B

11. 29 RN receberam antibiótico alheio ao do estudo - 18 necessários no pré-operatório profilaxia antimicrobiana com cefazolina - 4 tinham suspeita de enterocolite necrosante e / ou peritonite e receberam metronidazol, ampicilina sulbactam e / ou piperacilina tazobactam; - 3 receberam cefotaxima por suspeita de meningite - 1 para insuficiência renal grave, - 1 RN recebeu fluconazol para tratamento de candidíase - 2 RN receberam acidentalmente penicilina G durante o tratamento com AMP

12. Houve exclusão de número semelhante de RN nos grupos A (43%) e B (34%) A necessidade do uso empírico de antibiótico foi mais comum no grupo A do que no grupo B [Odds ratio: 3,78; IC95% 2,18-6,53] (diferença provável na população admitida) O suporte ventilatório, que foi mais comumente utilizado em grupo PEN (Tabela 1) Um total de 283 (60,9%) neonatos, 142 e 141 nos grupos A e B (AMP e PEN) compreenderam a população inclusa no estudo (Fig. 1).

13. O desfecho primárioAs taxas de falha terapêutica (14,2% em PEN vs 14,1% no grupo AMP), bem como as proporções individuais componentes do desfecho primário foram semelhantes, com IC 95% e variância dentro da margem pré-especificada de ± 10% (Tabela 2) A análise de Kaplan-Meier revelou que a taxa de sucesso terapêutico foi idêntica para ambos os regimes de tratamento: 12% no grupo A e 15,6% no grupo B , assim como períodos de tratamento (13,5% no primeiro e 14,1% no segundo) (p = 0,92).

14. Sepse precoce - A incidência de SNP comprovada em ambos os grupos foi semelhante (6 / 142 no grupo AMP vs 8 / 141 no grupo PEN (Tabela 2) - entre crianças de muito baixo peso a ocorrência de SNP foi significantemente maior no grupo PEN que no grupo AMP (5 / 39 x 0 / 36, respectivamente).

15. Houve alteração do esquema empírico de antibióticos APÓS 72 HORAS: - 6 RN no grupo AMP -18 no grupo PEN (OR 0,30; IC 95%: 0,12-0,78):favorável a AMP • A presença de SNT e / ou enterocolite necrosante representou a maior parte da diferença entre os grupos quanto a troca de antibióticos: 4 X 14 (AMP X PEN) (OR 0,26;IC 95%: 0,084-0,82):favorável a AMP

16. Foram isoladas 14 cepas de microrganismos isolados em pacientes com SNP - 3 casos de sepse por Staphylococcus epidermidis foram diagnosticadas em RN prematuros com idade gestacional menor ou igual a 28 semanas (2 hemoculturas) - O único caso de SNP de S. haemolyticus foi diagnosticado em RN a termo com diagnóstico clínico e sinais laboratoriais de sepse (I / T 0,65), • No grupo AMP, TODOS OS 6 ISOLADOS foram susceptíveis a pelo menos um componente da antibioticoterapia empírica, comparado com o grupo PEN (apenas 3 das 8 ocorrências apresentaram susceptibilidade ao esquema:4 S. epidermidis e 1 Candida albicans) (OR: 0,080; 95% IC: 0,0095-0,67): favorável a AMP - O Enterobacter cloacae a E. coli no grupo AMP foram resistentes a AMP, mas todos os gram-negativos foram susceptíveis à gentamicina.

17. Os objetivos secundários Em análise univariada, houve - tendência menor incidência de SNT no grupo AMP (1000 pacientes-dia) comprovadamente causada por bactérias Gram-positivas [AMP 9,0 vs 15,2; risco relativo (RR: 0,60; 95% IC: 0,33-1,10] - Significante diferença entre taxa de sepse por S. epidermidis [2,7 x 7,6 AMP X PEN, (RR: 0,32; IC 95%: 0,19- 0,55)] (Tabela 3): favorável a AMP

18. -Houve semelhança nos padrões de colonização intestinal por bactérias gram-negativas, assim como na proporção de cepas resistentes a K. pneumoniae entre os dois regimes de tratamento. Houve tendência a maior proporção de cepas E. cloacae com o uso de ampicilina -Houve maior risco de colonização por S. haemolyticus com o uso da AMP: 43 ⁄ 142 vs. 25 ⁄ 141; OR 2.22; 95% IC: 1.20–4.12 e S. hominis :22 ⁄ 142 vs. 4 ⁄ 141; OR: 6.46; 95% IC: 2.12–19.67 - No entanto, menor risco para colonização por enterococci: 36 ⁄ 142 vs. 55 ⁄ 141; OR 0.5; 95%; IC: 0.3–0.83; S. aureus: 6 ⁄ 142 vs. 16 ⁄ 141; OR 0.34; 95% IC: 0.13–0.91 e Acinetobacter spp: 0 ⁄ 142 vs. 8 ⁄ 141; p = 0.008

19. - A taxa de mortalidade por SNP foi semelhante em ambos os grupos (Tabela 2) - No entanto, houve tendência maior à mortalidade no grupo PEN e para RN com menos de 26 semanas houve maior mortalidade estatisticamente significativa (Figura 2) *observou-se menor taxa de mortalidade por doença da membrana hialina no grupo AMP em relação ao grupo PEN (3/72 VS 12/63: OR:0.2; 95% IC: 0,05-0,70)

23. FOREST PLOT Quando a linha horizontal tocar a linha horizontal, não há significância

24. Discussão

25. DISCUSSÃO • A necessidade de mudança de esquema de antibiótico e mortalidade nas primeiras 72 horas aos primeiros sete dias, os achados foram semelhantes • Nenhum regime associou-se com colonização intestinal por E.clocae resistente a ampicilina e Candida spp. • Os outros estudos prévios semelhantes muitas vezes não possuem validade externa ou interna (uso de antibióticos não comumentemente usados, como ticarcilina; desenho observacional ou retrospectivo)

26. O desenho escolhido foi um estudo prospectivo. • Possibilitou avaliar a eficácia clínica dos antibióticos em estudo e a repercussão sobre a microbiota humana. • Não foi selecionado o desenho de randomização individual pela inviabilidade de realizar o estudo sobre a flora intestinal

27. Houve menor diferença na incidência de S. epidermidis causando SNT menor necessidade de ATB no grupo AMP. • A AMP não constituiu fator de risco significante para sepse tardia por S. epidermidis após regressão logística com controle de fatores peri e neonatais para SNT. • O grupo com penicilina foi mais associado a mortalidade em RN com menos de 26 semanas. Estes, todavia, eram neonatos que dependiam mais de suporte respiratório invasivo.

28. A penicilina e a ampicilina podem ser usadas igualmente, e têm semelhante influência na microflora intestinal. • Qual destes dois regimes deveria ser usado, vai depender da sensibilidade do microorganismo causador da sepse precoce • Necessita-se de estudos maiores para comprovar a eficácia em locais com alto índice de resistência a betalactâmicos.

34. OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto e Ddos Paulo Coelho, Marcela e Thiago