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HTLV Barreiras do Tratamento I Simpósio Estadual de HTLV – RJ

HTLV Barreiras do Tratamento I Simpósio Estadual de HTLV – RJ Rio de Janeiro, setembro de 2012 Augusto César Penalva de Oliveira Instituto de Infectologia Emílio Ribas Universidade de Campinas. PACIENTES COM TSP/HAM Tratamento Espec í fico. - Plasmaferese

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HTLV Barreiras do Tratamento I Simpósio Estadual de HTLV – RJ

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Presentation Transcript

  1. HTLV Barreiras do Tratamento I SimpósioEstadual de HTLV – RJ Rio de Janeiro, setembro de 2012 Augusto César Penalva de Oliveira Instituto de Infectologia Emílio Ribas Universidade de Campinas

  2. PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico • - Plasmaferese • Pentoxifilina- Antirretrovirais • Fosfomicina - Interferon-alfa • Vitamina C, 2012 - Ácido Valpróico • Ciclosporina-A , 2012 - Interferon-beta • Rolipram - RTx • Heparina - MABs – CD25/IL15 • Danazol - Tetramethylnaphtalene • - Corticóides

  3. PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico • - Plasmaferese • Pentoxifilina- Antirretrovirais • Fosfomicina - Interferon-alfa • Vitamina C - Ácido Valpróico • Ciclosporina-A - Interferon-beta • Rolipram - RTx • Heparina - MABs – CD25/IL15 • Danazol - Tetramethylnaphtalene • - Corticóides

  4. PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico • - Plasmaferese • Pentoxifilina- Antirretrovirais • Fosfomicina - Interferon-alfa • Vitamina C - Ácido Valpróico • Ciclosporina-A - Interferon-beta • Rolipram - RTx • Heparina - MABs – CD25/IL15 • Danazol - Tetramethylnaphtalene • - Corticóides

  5. Strategic Managing of Antiretroviral TreatmentSMART Neurology Substudy(Neurology, 2010)

  6. Strategic Timing of Antiretroviral TreatmentSTART Neurology Substudy

  7. PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico • - Plasmaferese • Pentoxifilina- Antirretrovirais • Fosfomicina - Interferon-alfa • Vitamina C - Ácido Valpróico • Ciclosporina-A - Interferon-beta • Rolipram - RTx • Heparina - MABs – CD25/IL15 • Danazol - Tetramethylnaphtalene • - Corticóides

  8. New techniques – 20th century 1997 | Luminex 1981 | generation of short DNA fragments to sequence “shotguns” 1995 | HAART 1987 development of commercial DNA sequencing technology 1992 | Microarray

  9. Virus Discovery – 20th century On average, more than two new species of human virus are reported every year The discovery curve for human virus species. Cumulative number of species reported to infect humans (black circles and line). …the process of virus discovery is far from complete M. E. J. Woolhouse et al. 2008

  10. Virology and Retrovirology – 21th century Advances in virology PNAS March 29, 2005 vol. 102 no. 13 4729–4734 PLoS ONE | 2010 v 5 Issue 7 | e11345

  11. New techniques – 21st century Metagenomic - Pan-viral Microarrays Known viruses can be detected on the microarray, as well as novel viruses with at least some degree of relatedness to known viruses. X-Ray- structural images of virus and proteins Pyrosequencing and high throughput sequencing – thousand of virus genomes sequenced in hours

  12. Virology and Retrovirology – 21th century Advances in virology 3 2 6 | N AT U R E | V O L 4 6 8 | 1 1 N O V E M B E R 2 0 1 0

  13. Virology and Retrovirology – 21th century Advances in virology November 2007 | Volume 3 | Issue 11 | e165 JOURNAL OF VIROLOGY, June 2009, p. 6098–6105 Vol. 83, No. 12 Am J Reprod Immunol 2010; 64: 255–264

  14. PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico • - Plasmaferese • Pentoxifilina- Antirretrovirais • Fosfomicina - Interferon-alfa • Vitamina C - Ácido Valpróico • Ciclosporina-A - Interferon-beta • Rolipram - RTx • Heparina - MABs – CD25/IL15 • Danazol - Tetramethylnaphtalene • - Corticóides

  15. http://portal2.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/nivel_

  16. PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico • - Plasmaferese • Pentoxifilina- Antirretrovirais • Fosfomicina - Interferon-alfa • Vitamina C - Ácido Valpróico • Ciclosporina-A - Interferon-beta • Rolipram - RTx • Heparina - MABs – CD25/IL15 • Danazol - Tetramethylnaphtalene • - Corticóides

  17. Interferon-α • Imunomodulador, antiviral • Multicêntrico, duplo-cego • 48 pacientes - 28dias • 0.3, 1 e 3 MU • Excelente 66% - 3MU Izumo. Neurology 1996

  18. Antiretrovirais • AZT+3TCvsplacebo • 16pacientes, 24 semanas • Semefeitosignificante (Taylor. Retrovirology 2006)

  19. IMPACTO DOS ART SOBRE O HTLV • Estudos in vitro mostraram inibição da replicação do HTLV-I pelos análogos nucleosídeos inibidores da RT;

  20. CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE AZT+3TC Machuca, JAIDS, 2000

  21. Ácido valpróico • Inibidorhistona-deacetilase: ativaexpressão gene viral, expõecélulasinfectadassistemaimune (Lezin. Blood 2007)

  22. Medular desmyelinization / TSP/HAM

  23. Quando? Quem? Como?

  24. ÁRVORE FILOGENÉTICA DA FAMÍLIA RETROVIRIDAE

  25. Transmissão inter-espécies Evolução dos Retrovírus

  26. HIV and the CNS Primary Infection Chronic Infection Advanced Infection 1000 800 HIV-1 RNA (c/mL) CD4+ /µL 600 400 200 HIV may cause neuropathology and dementia HIV enters into the CNS HIV persists in the CNS

  27. HIV and the CNS Primary Infection Chronic Infection Advanced Infection 1000 800 HIV-1 RNA (c/mL) CD4+ /µL 600 400 200 HIV may cause neuropathology and dementia HIV enters into the CNS HIV persists in the CNS

  28. McArthur. Ann Neurol 2010;67:699-714

  29. Prevalence of HANDin cART-treated suppressed patients Simioni S. et al., AIDS 2009

  30. HAND estáassociado com nadir de CD4 Ellis et al, 17th CROI 2010, Abstract 429

  31. CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS • Inibidores da transcriptase reversa podem atual sobre o HTLV-I (AZT, DDI, D4T) • Raltegravir (Soriano, 2012) • Ensaios clínicos em pacientes com TSP/HAM, usando ARV, deveriam ser realizados • A carga viral do HTLV-I pode ser um marcador de atuação dessas drogas. • Quando?

  32. Medular desmyelinization / TSP/HAM

  33. CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE AZT+3TC Machuca, JAIDS, 2000

  34. Antiretrovirais • AZT+3TCvsplacebo • 16pacientes, 24 semanas • Semefeitosignificante (Taylor. Retrovirology 2006)

  35. Fisiopatogênese da mielopatia causada pelo HTLV-I (TSP/HAM)

  36. CARACTERÍSTICAS DA PROTEÍNA TAX DO HTLV-I

  37. Célula Infectada Peptídeo Viral MHC classe I RESUMINDO infectada g a INF- TNF- Célula T CD4 Microglia infectada ativada Peptídeo Viral MHC classe II Célula T CD8 RANTES e MIP-1 alpha Específico Viral Específico Viral Sangue Periférico SNC

  38. Desregulação Imune na TSP/HAM • Citocinas pró-inflamatórias estão implicadas na patogênese da TSP/HAM (IL-2 e INF-) • -quimiocinas podem contribuir para o dano da célula neuronal (MIP-1 e RANTES)

  39. Conclusões da Carga Proviral • A TSP/HAM pode ser considerada uma doença imune mediada. Tanto citocinas pró-inflamatórias, quanto beta-quimiocinas podem ter uma ação importante na patogênese; • A carga proviral pode estar relacionada no início do desenvolvimento da TSP/HAM;

  40. Carga proviral dos assintomáticos e dos pacientes com TSP/HAM

  41. Análise da carga proviral longitudinal dos indivíduos assintomáticos

  42. Análise da carga proviral longitudinal dos pacientes com TSP/HAM

  43. Dosagem de citocinas por ELISA

  44. Grupo Espontâneo (pg/mL) PHA (pg/mL) Controle 106 (0 - 177) 1044 (264 – 1044) HTLV-1 assintomático 1089 (9 – 1989) 1888 (895 – 2681) TSP/HAM 1764 (805 – 2681) 1734 (717 – 1734) Produção de INF- pelas CMN entre indivíduos controle, pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM. Valores em média e percentil 25-75%.

  45. Dosagem de beta-quimiocinas pelo ensaio ELISA

  46. Grupo Espontâneo (pg/mL) PHA (pg/mL) Controle 1147 (848 – 1329) 1247 (885 – 1451) HTLV-1 assintomático 1531 (985 – 1894) 1563 (962 – 1911) TSP/HAM 1493 (1029 – 1842) 1648 (1162 – 1967) Produção de RANTES pelas CMN entre indivíduos controle, pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM. Valores em média e percentil 25-75%.

  47. Leucemia de células T (ATL - <5%); Paraparesia Espástica Tropical / mielopatia associada ao HTLV-I (TSP/HAM, PET - <5%); Doenças Associadas ao HTLV-1

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