Evaluation précoce de la réponse tumorale par échographie de contraste

1. Evaluation précoce de la réponse tumorale par échographie de contraste N Lassau Service d’échographie UPRES EA 40 40 Institut Gustave-Roussy, Villejuif

2. Nouveaux traitements ciblés en cancérologie ++++ •  Destruction de néovascularisation • Avec apparition nécrose • Souvent sans modification du volume tumoral • Critères OMS ou RECIST inadaptés(OMS: a x b, RECIST: c) • Schwarz RSNA 2005 • Benjamin ASCO 2006 •  Développer imagerie fonctionnelle avec quantification a x b c vant traitement En cours de traitement Après traitement Sarcome TNF

3. RCC Treated by BAY-43-9006 and IFN. Clin Cancer Research 2007 Before Treatment After 4 weeks After 2 weeks Please insert CE-CT @ 4w CT after 6 months CT after 2 months CT before Tt

4. DCE-US Before Tt GIST Before Tt

5. DCE-US after 1 month CT after 1 month

6. artère veine flux F Volume V de tissus Les Paramètres de suivi de l’angiogénèse : paramètres d’intérêts paramètres physiologiques de perfusion à calculer : - flux sanguin tissulaire : BF= F/Vt - volume sanguin tissulaire : BV= Volume des capillaires /Vt - temps de transit moyen: MTT = BV/BF (temps moyen mis par une particule pour traverser le tissu)

7. Ct(t) temps Les méthodes d’analyse des indicateurs  on mesure : - le BV : aire sous la courbe AUC ~ BV max de rehaussement max ~ BV - le BF : pente max de rehaussement ~ BF - le MTT : largeur à mi-hauteur de la courbe, médiane de AUC max pente max

8. Bibliographie Imagerie fonctionnelle : IRM, CT, US, Pet-scan • Gwyther. Annals of Oncology 2005 • Schnall et al. JCO 2006 • Atri. JCO 2006 • Barentsz et al. JCO 2006

9. Imaging angiogenesis : • Applications and Potential for Drug Development • Miller et al.. J Natl Cancer Inst. 2005 • Workman et al. J Natl Cancer Inst. 2006 ++++ • Provenzale. AJR 2007 modalité agent de contraste sensibilité taille voxel avantage inconvénients IRM Chélates de GD USPIO +++ 1.5 mm dyn 0,4-0,8 mm Étude perméabilité pas de radiation non linéaire à C variation instrument scanner Produitiodés ++ 0.5-0.8 mm Étude perméabilité Linéaire à C Radiations ionisantes peu sensible SPECT Émetteurs mono-photonique ++++ 3 - 4 mm Linéaire à C corps entier Radiation ionisante mauvaise résolution PET Emetteurs β+ ++++ 5 - 6 mm Linéaire à C corps entier Durée de vie courte matériel peu dispo ultrasons microbulles ++++ 0.5 mm Très sensible peu coûteux purement vasculaire Pas de calcul de la perméabilité vasculaire Opérateur dépendant

10. Jayson , 2006 DCE-US? & CT, IRM, US: une seule lésion à la fois, résolution temporelle : 1 seconde

11. DCE-MRI (Jayson et al. ) : différentes méthodologies….. • Nécessité d’établir des standardisations de mesure et d’évaluation dans les études multicentriques (Padhani et al. 2005) • Quel paramètre et quand ? Pas de consensus … • Leach et al. 2005, Kiessling (Heidelberg) 2006

12. Phase I Molecular and Biological Evaluation of rhuMAb-VEGF Antibody A Determination of tumor endothelialpermeability after 2 days (MRI). A metastasis (yellow arrow) in the liver before therapy. B After treatment : major effect was seen when the dose was at least 1 mg/kg. 0.3 mg/kg % maximum permeability 1-10 mg/kg Jayson GC et al. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1484-1494.

13. Baseline Day 2 PTK/ZK Induced Significant Reduction in Tumor Blood Supply in Metastatic Colorectal Cancer by DCE-MRI Reduction in tumor blood supply through liver metastases secondary to colorectal cancer at day 2 is significantly correlated with improved early clinical outcome Thomas AL, et al. Semin Oncol. 2003;30:32-38.

14. Fusion d’image : K trans d’une méta hépatique avant Tt, J2, J 28 sous Tt anti-angiogénique • Drevs et al. J Internal Medecine 2006

15. Agent macromoléculaire VS Gadolinium • Cheng et al. J Magn Reson Imaging. 2007 • Meilleure corrélation entre MVD et l’agent macromoléculaire qu’avec un agent classique (Gadolinium) +++  Kiessling (Heidelberg. 2006 ) : DCE-US est un modèle plus simple et reflète mieux la réelle vascularisation

16. Ultrasons Développement technologiques des échographes Numérisation et Informatique: logiciels de perfusion avec traitement du signal Logiciels de quantification Développement des produits de contraste •  Dynamic contrast-enhancement –ultrasonography: DCE-US

17. Capsule et/ou surfactant Gaz Air Azote CO2 PFC …… Lipides (liposomes) Polypeptides (albumine) Acide palmitique Cyanoacrylate …………………… Diamètre < 8 microns Evolution récente majeure : Développement des agents de contraste ultrasonores Qu’est ce qu’un agent de contraste ? • AMM 1999 : Levovist (Schering) • AMM 2003 : Sonovue (Bracco) • Une caractéristique importante : la déformation non-linéaire versus • la pression ultrasonore appliquée.

18. Pression US gaz Pression US Oscillation linéaire Pas d’harmonique, Conservation des MB Ø microbulles Pression faible (< 50 Kpa) Pression US Pression modérée (50 – 200 Kpa) Oscillation non-linéaire Conservation des MB Ø microbulles MI < 0.2 Haute pression (> 200 Kpa) Destruction des MB

19. Propriétés acoustiques des microbulles Enregistrement réalisé avec une caméra haute vitesse (12.500.000 images/s) Technique haut index mécanique (IM) Méthode destructive < 0,2 Méthode conservative IM Technique bas index mécanique (IM)

20. Séquences d'Imagerie ultrasonoreAugmenter le rapport du signal provenant de l'agent de contraste sur le signal provenant des tissus Impulsion 1 positive Impulsion 2 négative Impulsion 1 + Impulsion 2 Signal Fondamental Tissulaire (Réponse linéaire) 1 Signal Harmonique Micro Bulles (Non linéaire) 2 La composante fondamentale est éliminée. Le signal rétro-diffusé des tissus est donc non représenté à l’écran. 1 L’émission se faisant à index mécanique très bas - 0,02< MI <0,2 - , les tissus n’émettent pas de signal Harmonique. La non linéarité du signal provenant des micro bulles, due à l’expansion plus importante que la compression de ces dernières, permet ainsi de visualiser uniquement le produit de contraste. 2

21. Echographie de contraste Modes d’injection P Philips. C Greis Eur Radiol 2004 • Bolus : courbe de perfusion avec wash-in et wash-out • Avantages : • courbe de perfusion en totalité: calcul de tous les paramètres : Pic d’intensité, pente du wash-in, TTM, AIRE sous le courbe • Remplissage maximum des néo-vaisseaux fonctionnels • Limites : entrée artérielle pas instantanée  déconvolution de la courbe de perfusion par la courbe d’une entrée d’une artère nourricière • Meilleure reproductibilité : modélisation automatique et calcul des paramètres, opération non opérateur-dépendant

22. Echographie de contraste Mode d’injection P Philips. C Greis. Eur Radiol 2004 • Destruction / replenishment • Avantages : modèle de cinétique relativement fiable et d’interprétation aisée • Limites : • dépend du processus de destruction : morphologie de la vascularisation • certains paramètres non calculés : par ex: TTM et aire sous la courbe • Intensité max : n’est pas le reflet du rehaussement total

23. Video screen Logarithmic compression Video data (AU) Power linear data (AU) Time (s) Time (s) Méthodologie pour la Quantification Echo Processor Digital Scan Converter Digital Beam Former Gain compensation according to the depth DOPPLER Blood Flow Processor Raw Data (Linear data) Video Image Radiofrequency Data

24. Raw data / Video data Log(P1) P1 P2 Log(P2) P3 Log(P3) P4 Log(P4) P5 Log(P5) Log(P6) P6 Logarithmic compression Valeur moyenne de l’intensité dans la ROI : P1 + P2 + P3 + P4 + P5 + P6 Log(P1)+ log(P2)+ log(P3)+ log(P4)+ log(P5)+ log(P6) Informations perdues 6 6 Mais logarithm n’est pas une opération linéaire: log (a) + log (b) = log (a×b) = log (a+b) Avant compression logarithmique = raw data Après compression logarithmique Signaux avec large dynamique Réduction de la dynamique du signal pour adapter sur écran

25. Logiciel de quantification Modélisation des courbes

26. Evaluation précoce d’un anti-vasculaire G1 G2 G3 G4 Protocole écho Protocole écho Protocole écho Protocole écho Injection drogue Injection drogue Injection drogue Injection drogue T0 T5min Protocole écho T15min Protocole écho Protocole écho T1H T6H Protocole écho T24H SACRIFICE Protocole écho

27. Courbes de cinétique AACR (Avril 2006, Washington) S. Lavisse (RSNA 2006)

28. Raw data / Video data Reference Reference 15min 15min 1H 24H 6H 1H 24H 6H Evaluation précoce d’un anti-vasculaire sur modèle animal (Sanofi-Aventis) raw data video data

29. Raw data ++++/ Video data • Temps de montée : même valeurs dans les 2 modes • Pic d’intensité et MTT : relation non linéaire ++++

30. Chez l’homme • Tracking +++

31. Le phénomène d’atténuation semble mineur lorsque l’on compare plusieurs courbes à différentes profondeurs

32. Toutes les études en cours chez l’homme : • même méthodologie. • Quantification à partir des Raw data avec calcul des différents paramètres - the peak intensity (PI) - the time to peak intensity (TPI) - the mean transit time (MTT), - the coefficient of wash-in slope, - the area under the total curve, - the area under the curve during the wash-in, - the area under the curve during the wash-out Patient 1 and patient 2 Patient 1 after treatment • Courbes de contraste chez 2 patients porteurs CHC traités avec Avastin • Avant Tt (rouge) • Après 1 jour (blanc) Patient 1 before treatment Patient 2 after treatment Intensity (a.u. units) Patient 2 before treatment Time in sec

33. Phase II in HCC treated with Avastin Same Perfusion curves after D7 and 4 months Before modelization Stable disease after 21 cycles Follow-up 1 year

34. Phase II GIST Traité par AB 1010 (ABScience) Avant Tt Après 7 jours

35. 1 mois avec CT-PET normal 2 mois

36. Patient traité par SUTENT • 50 mg / jour • Cible initiale : masse épigastrique mesurant 47 x 35 x 28 mm • Évaluation avec quantification par DCE-US avant et à 15 j

38. Conclusion • Les évolutions en ultrasons : • l’apparition des produits de contraste de 2ème génération • le développement des logiciels de perfusion et de quantification • calculer : Intensité maximale, MTT ou coeff de la pente du wash-in …… • une évaluation précoce de l’efficacité des thérapies ciblées anti-angiogéniques • Modes d’injection : • Bolus +++ • Destruction/Replenishment • Acquisition des données • Vidéo • Données linéaires brutes +++ • Validation de la méthodologie avec des études multi-centriques (STIC) : DCE- MRI, CT-Perfusion, • Quel paramètre et quand ?