Consultations de génétique

2. Consultations de génétique • Interrogatoire • Généalogie • Examen Clinique • Photographies avec le consentement des patients • Examens Complémentaires

3. Consanguinité

4. 36 A B C F D G E

5. 37 AD AR RLX Mito DLX Mito LY

6. Transmission héréditaire ou génétique ? L’origine génétique d’un caractère est facile à croire mais…difficile à démontrer!! Même génome mais différentes saisons ! Même génome mais différents sols ! (bleu dans un sol avec pH acide)

7. Famille 1: Quelle ségrégation ? Hypothèse: lié au chromosome X Une transmission père fils est incompatible avec une liaison au chromosome X

8. m/m m/+ m/+ m/+ m/m m/m m/m m/m m/m m/m Quelle ségrégation ? Hypothèse: Autosomique récessif Fréquence de la mutation trop importante

9. Quelle ségrégation ? m/+ m/+ m/+ m/+ m/+ m/+ m/+ Hypothèse: Autosomique dominant Solution la plus parcimonieuse

10. Quel génotype ? m/+ m/+ m/+ m/+ ? m/+ m/+ m/+ Pénétrance complète de la maladie (p=1) : +/+ Pénétrance incomplète de la maladie +/+ ou m/+ (p) (1-p)

11. Pénétrance La pénétrance est complète: p=1 Dans tous les cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade. La pénétrance est incomplète: p=0,8 Dans 80% des cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade. Dans 20% des cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) n’est pas malade.

12. Anonychia

13. Anonychia

14. Neurofibromatose

15. Neurofibromatose

16. Quel risque? m/+ m/+ m/+ m/+ ? m/+ m/+ m/+

17. Quel risque? m/+ m/+ m/+ m/+ 1/2 [m] 1/2 [+] m/+ m/+ m/+

18. m/+ m/+ m/+ m/+ m/+ m/+ m/+ Famille 2: Quelleségrégation ? m/m m/m

19. Consanguinité Au moins un ancêtre commun  La consanguinité a pour conséquence d'augmenter la fréquence des homozygotes.  L'homozygotie va favoriser l'apparition de maladies récessives, si le ou les ancêtres communs étaient porteurs d'une mutation délétère récessive.  Même mutation sur les deux chromosomes (paternel et maternel).

20. Xm/Y Xm/+ Xm/Y Xm/+ Xm/+ Famille 3: Quelle ségrégation ? Dominant lié au chromosome X - Pas de transmission père fils - Tous les filles d’un père atteint sont atteintes

21. Famille 4: Quelle ségrégation ? Récessif lié au chromosome X

22. Hérédité ChromosomiqueAnalyse dysmorphologique

24. Syndromes microdélétionnels • traits communs • Identification clinique • Leur taille est mineure (environ «3 mégabases) • Ils surviennent en général « de novo » • Le phénotype est attribué • à la perte de gènes contigus

25. Di George 22q11 Sd vélo-cardio-facial Insuffisance vélo-pharyngée +ou- Fente labio-palatine Dysmorphie faciale Anomalies cardiaques Hypoplasie thymique et hypocalcémie Grandes variabilités phénotypiques

26. Exemples Sd de Prader-Willi et Angelman -> 15q11-q12 Sd de Smith-Magenis -> 17p11.2 Sd de Williams Beuren -> 7q11.23 Sd de Miller Dieker-> 17p13.3 Sd de Di George-> 22q11 Sd Rubinstein Taybi-> 16p13.3

27. Sonde locus spécifique de la région 3p25 englobant le gène responsable de la maladie de Von Hippel-Lindau. Sonde marquée à la biotine détectée par immunofluoresence par la FITC, contre colorant : IP.

30. Cas clinique • Claire • 4 ans 1/2 • Retard des acquisitions • Marche acquise à 15 mois • Retard de langage • Troubles de l’articulation (rhinolalie) • Niveau 3 ans pour 4 ans

31. Microdélétion du 22 • Fréquence importante • 1/4000 • Présentation néonatale malformative • Syndrome de Di-Georges • Présentation infantile • Retard pyschomoteur modéré (60-80) • Dysmorphie subtile • Caryotype normal

32. Microdélétion du Chromosome 22 • Hérédité • Sporadique • Rare dominance (10%) • Locus génétique • Chromosome 22 • Microdélétion • Syndrome des gènes contigus

33. Dysmorphie faciale • Difficile • Petites fentes palpébrales (blépharophimosis) • Paupière entourant trop l’iris • Pas d’anomalie d’obliquité • Hyperplasie des os propres du nez • Aspect en pont du nez des nouveau-nés • Petite bouche dans le prolongement du nez • Microrétrognathie

34. Dysmorphie du syndrome de Di-georges • Hyperplasie des OPN • Petite bouche • Blépharophimosis • Hypertélorisme • Oreilles basses et décollées • Microrétrognathie

35. Présentation infantile • Retard psychomoteur modéré • Portant essentiellement sur le langage • Rhinolalie ouverte dans 50% (voile court) • Profil neuropsychologique • Enfant inhibé, timide • Langage peu utilisé (rhinolalie sévère) • Troubles psychologiques fréquent • 10% de schizophrénie

36. Microdélétion du Chromosome 22 • Hérédité • Sporadique • Rare dominance (10%) • Locus génétique • Chromosome 22 • Microdélétion • Syndrome des gènes contigus …..

39. Microdélétion Di george

40. MicrodélétionEX: Syndrome de Williams • Mathieu • 1 an • Retard discret des acquisitions • Cardiopathie • Sténose supravalvulaire de l ’aorte • Sténose Artère pulmonaire • Hypercalcémie néonatale • Dysmorphie spécifique

41. Génétique du syndrome de Williams • Hérédité • Sporadique • Rare dominance • Locus génétique • Chromosome 7 • Microdélétion 7q11 • Hémizygotie au locus Elastine • Délétions • Autres gènes de la région: LIM Kinase 1 …..

43. Williams Beuren

44. Williams Beuren

45. Microdélétion Williams

46. Syndromes acquis Syndrome de l’alcoolisme fœtal

47. Autres « maladies héritées », non génétiques • Syndrome d’Alcoolisme fœtal • Sous-diagnostiqué • 10 à 20% des QI 50-80 ? • 1/1000 naissances en France • Tableau malformatif • RCIU précoce • Malformations possibles • CIV, CIA • Fentes labiales ou labiopalatines

48. Présentation clinique • RCIU avec PC non conservé • Dysmorphie faciale • Philtrum long, lisse et bombé • Fentes palpébrales étroites … • Malformations • Hypoplasie des phalanges distales • CIA, CIV, fentes faciales

49. Hérédité non mendélienne ?

50. Hérédité multifactorielle • Maladies ou traits pour lesquels il existe une tendance familiale • Absence de distribution mendélienne • Combinaison de multiples facteurs génétiques et environnementaux