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Noémie Fransois Thibaut Rommens Pierre Cappy

Noémie Fransois Thibaut Rommens Pierre Cappy. Mai 2004. Pathologie :dyslipidémie. CLASSIFICATION DE FREDERICKSON Hypertriglycéridémies pures : type I : hypertriglyceridémie exogène type V : hypertriglycéridémie exo et endogène Hyperlipidémie de type III :

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Noémie Fransois Thibaut Rommens Pierre Cappy

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Presentation Transcript

  1. Noémie Fransois Thibaut Rommens Pierre Cappy Mai 2004

  2. Pathologie :dyslipidémie CLASSIFICATION DE FREDERICKSON Hypertriglycéridémies pures : type I : hypertriglyceridémie exogène type V : hypertriglycéridémie exo et endogène Hyperlipidémie de type III : augmentation cholestérol et triglycérides présence d’une lipoprotéine anormale caractéristique

  3. Pathologie • Hypercholestérolémie pure de type IIa : • cholestérol sérique augmenté, TG normaux • Hypercholestérolémie mixte de type IIb : • cholestérol et TG augmentés • Hyperlipidémie de type IV : • cholestérol total normal, HDL diminués, TG élevés • Remarque : dans plus de 90% des cas, rencontre de types IIa, IIb ou IV

  4. Pathologie Pourquoi traiter une dyslipidémie ? • pathologies cardiovasculairespremière cause de mortalité au niveau mondial • permettre un gain en terme de survie pour le malade (athérosclérose, accident cardiovasculaire) • prévention primaire • prévention secondaire

  5. Pathologie Indications du Crestor® : • hypercholesterolemie primaire et dyslipidémie(IIa IIb) • Dyslipidémie de type IV • hypercholestérolémie familiale homozygote

  6. Le marché • Les différents traitements pour l’hypercholestérolémie: • Les fibrates (ex : fenofibrate ®) • Les résines (ex : colestyramine ®) • L’acide nicotinique • Les statines

  7. Le marché

  8. Le marché Pourquoi faire une nouvelle statine? • moyen supplémentaire de lutte contre le cholestérol • en cas d’échec des autres traitements • prendre une part du marché des statines

  9. Le marché Comment s’imposer ? • Montrer une supériorité face aux statines de référence: « lower is better » • Montrer l’efficacité sans compromettre la sécurité des patients

  10. La mise sur le marché • Les besoins: • L’Europe un grand consommateur • Augmentation de la préscription des statines • Une politique favorable aux statines • Problèmes: • Une mise sur le marché retardée • Une polémique sur la durée des essais cliniques • Concurrence: • Une grande confiance aux deux statines de référence • L’apparition du générique de la Simvastatine® • Développement de combinaisons

  11. La mise sur le marché • Avenir • Étude clinique (Jupiter) pourrait augmenter les recommandations de l’AFFSAPS • Évolution vers une première intention • Évolution du seuil de LDL-C en baisse

  12. Cible et classe thérapeutiques • La cible : l’HMGcoa-réductase • Enzyme tétramérique • Durée de vie courte : 3h • particulièrement présente au niveau de microsomes hépatiques • Taux cellulaire variable : 1 à 200 unités • Réaction catalysée : réduction du 3-hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A

  13. Régulation de l’enzyme http://www.chups.jussieu.fr/polys/biochimie

  14. Régulation de la voie par le cholestérol http://www.chups.jussieu.fr/polys/biochimie

  15. Les statines • Découverte au Japon : 1976 • par culture fermentaire fongique (penicillinum citrinium)→mévastatine • Rosuvastatine : • 3e génération de statines (obtenues par synthèse totale), avec atorvastatine (racémique) et cérivastatine (retirée du marché en 2001 à cause d’excès de rhabdomyolyse)

  16. Structure générale et RSA

  17. Inhibition de l’HMGCoA réductase • Multiples effets des statines Stabilisation de la plaque d’athérome Relaxation du tonus vasculaire Effets sur les cellules dendritiques Action au niveau des MMPs statines Action sur l’adhérence endothéliale Action sur la voie des isoprénoïdes Action sur la fibrinolyse

  18. Et la Rosuvastatine dans tout ça ? • Action vasculo-protectrice • Action inhibitrice post-transcriptionnelle importante sur la MMP7 • Hydrophilie : point important au niveau du mode d’action et de la métabolisation • Diffusion plus difficile à travers les membranes • Augmente la sélectivité hépatique (diffusion+mécanisme de capture spécifique) • Augmente le nombre de LDL-R au niveau hépatique • Diminution de synthèse du C intrahépatique→perturbe formation des VLDL • Absence de métabolisation par le CYP 3A4

  19. Comparaison selon la règle de Lipinski

  20. Développement chimique • Découverte au Japon par la société Shionogi (brevet déposé le 9 nov 1993) • Synthèse « médicinale » : synthèse linéaire

  21. Rendement total : environ 9% • Proposition de synthèse « industrielle » (4th Annual Florida Heterocyclic Course and Conference) • 4 schémas rétro synthétiques • 1 seul valable : utilisation d’une synthèse convergente

  22. Réactif Réactif Réactif A A A A B B B B C C C D D Rendement global = R1 x R2 x R3 / 1002 = 51 % Synthèse linéaire R1 = 80 % R2 = 80 % + R3 = 80 %

  23. Réactif Réactif Réactif A A A B B B C C C D D D Rendement global = (R1 + R2) / 2 x R3 / 100 = 64 % Synthèse convergente R1 = 80 % + R3 = 80 % R2 = 80 % +

  24. 1 2 1+2

  25. Développement pré-clinique Pharmacocinétique • Absorption • Cmax= 3 à 5h après dose orale • augmentation de Cmax et AUC proportionnelle à la dose • biodisponibilité absolue : environ 20% pour une dose orale (cp)

  26. Pharmacocinétique • Distribution • Vd : environ 134 L • liaison protéines plasmatiques : 88% (surtout albumine) ; liaison réversible et indépendante des concentrations plasmatiques

  27. Métabolisme • peu métabolisée : • 10 % retrouvée comme métabolite • métabolites majeurs : • N-desméthylrosuvastatine (CYP 2C9) • forme lactone • activité : • 90% due à la molécule mère • métabolisme hépatique réduit : • pas de métabolisation par le CYP 3A4 • conséquence : • pas d’interaction avec les inhibiteurs de cette isoenzyme

  28. Pharmacocinétique • Excrétion • dans les selles à 90% • dans l’urine à 10% • T1/2 : environ 19h

  29. Toxicologie • Etudes sur rats, chiens, souris, singes et lapins • Durée : de un jour à 2 ans • Cibles majeures : foie, vésicule biliaire, estomac, cornée, rétine rein et muscle • Toxicité hépatique : • Augmentation des transaminases plasmatiques • Hypertrophie des hépatocytes • Toxicité réversible observée chez les autres statines

  30. Toxicologie • Toxicité musculaire: • augmentation de la CPK • nécrose du muscle cardiaque ou intercostal • myopathie-rhabdomyolyse pour les doses de 80mg (pareil aux autres statines) • la Rosuvastatine est plus sélective pour le foie donc agit moins sur les cellules musculaires (moins myotoxique ?)

  31. Toxicologie • Toxicité rénale • augmentation de la créatinine et de l’urée • nécrose, dégénérescence des cellules des tubules rénaux • observé également chez les autres statines • quelque cas d’insuffisance rénale aiguë (80mg) et augmentation de la protéinurie, non retrouvés chez les autres statines

  32. Toxicologie • Génotoxicité: • test d’AMES négatif • Carcinogénicité: • 2 ans d’étude sur rats et souris • quelques altération néoplasique à des doses très élevées • Effet tératogène • toxicité fœtale chez rats et lapins

  33. Développement clinique • Déroulement (phase II) • étude sur 6 à 12 semaines en double aveugle • personnes de + de 18 ans avec LDL-C entre 1,6 et 2,5 g/L • doses de 5,10,20,40 mg de Rosuvastatine • arrêt des essais en court sur 80 mg (atteinte rénale et rhabdomyolyse précoce) • résultat : diminution significative du taux de C total, non HDL-C et ApoB

  34. Développement clinique • Etude en cours : projet Galaxy (2002) • Lancé par Astra-Zeneca • Recherche médicale à l’échelle mondiale • Approfondissement de la connaissance des médecins sur les statines • Objectif : 80 000 sujets dans plus de 30 pays (actuellement 20 pays concernés) • Nombreuses études : Stellar, Jupiter,Andromeda,Uranus, etc …

  35. Exemple : étude Stellar • comparaison à 3 autres statines dose à dose • essai ouvert multicentrique randomisé • 2431 patients répartis en 15 groupes • reçoivent 4 statines à 4 poso différentes (pas de 80 mg pour la pravastatine) • pendant 6 semaines

  36. Développement clinique • Tolérance • arrêt du traitement en raison d’effets indésirables (- de 4% de patients) : céphalées, vertiges, constipation, nausées, douleurs abdominales, myalgie, asthénie • protéinurie chez – de 1% des patients (10-20 mg) et environ 3% (40 mg) • 1 cas d’IR, 2 de dysfonctionnement rénal, 7 de rhabdomyolyse

  37. Développement clinique • Conclusion • plus puissante dose à dose que les autres statines (diminution du LDL-C) • tolérance identique aux autres statines, excepté la présence d’une protéinurie • données de tolérance à long terme limitées

  38. Utilisation du Crestor® • Modalitées de prescription • avant le traitement : • installer un régime adapté • Si échec : • dose initiale de 10 mg • augmentation au bout de 4 semaines à 20 mg • doublement de la dose à 40 mg uniquement en cas d’hypercholestérolémie • Utilisateurs : • Enfant : efficacité et sécurité non établies • non recommandé • Sujet âgé et insuffisant rénal léger à modéré : • aucun ajustement • Femme enceinte, insuffisant rénal sévère et hépatique : • contre indiqué

  39. Interactions médicamenteuses • cytochrome P450 3A4 • ni inhibiteur ni activateur • substrat mineur • pas d’interaction significative avec le cytochrome P450 3A4 • Gemfibrozil (lipur*) • augmentation de l’AUC significative

  40. Interactions médicamenteuses • Ciclosporine • augmentation de l’AUC de 7 fois • Contre indication • Avec les azoles • pas d’interaction significative • autres: • Érythromycine • AVK • Antiacides • Contraceptifs oraux

  41. Les effets indésirables Trois effets importants: • effets musculaires: • myalgies non compliquées et myopathie • rares (>1/10000,<1/1000) cas de rhabdomyolyse + insuffisance rénale • augmentation des CPK

  42. Les effets indésirables • effets rénaux : • protéinurie dose dépendante • effets hépatiques : • augmentation des transaminases

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