Neurotransmission

1. Neurotransmission • I Mécanismes généraux de la TS • II. Transmission Cholinergique • III. Transmission Glutamatergique • IV. Transmission GABAergique • http://perso.univ-rennes1.fr/francois.tiaho

2. I Mécanismes généraux de la neurotransmission • 1. Définition et aperçu historique de la neurotransmission • 2. Comparaison hormone-neuromédiateur • 3. Propriétés des neurotransmetteurs • 4. Mécanisme d’exocytose • 5.Neurotoxines à action présynaptique • 6. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs. • 7. Récepteurs ionotropique et métabotropique • 8. Sommation spatio-temporelle et genèse du potentiel d’action

3. Prix Nobel de médecine et physiologie • 1906: Camillo GOLGI et Santiago RAMON Y CAJAL découvrent la structure du neurone. • 1932: Sir Charles Scott SHERRINGTON et Edgar Douglas ADRIAN: découvrent le fonctionnement des neurones. -Neurotransmission inhibitrice. - Le terme synapse est créé. • 1936: Sir Henry Hallett DALE et Otto LOEWI :découvrent la neurotransmission cholinergique. • 1970: Sir Bernard KATZ , Ulf VON EULER, Julius AXELRODdécouvrent la neurotransmission noradrenergique.

4. Transmission synaptique Directe Transmission synaptique diffuse Hormone Propriétés des neuromédiateurs D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augustine, Fitzpatrick, Katz, McNamara,Williams (eds). Sinauer Associates

5. 1.4. Acteurs moléculaires de l’exocytose D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augustine, Fitzpatrick, Katz, McNamara,Williams (eds). Sinauer Associates NEM:N-EthylMaléïmide = réactif NSF: NEM-Sensitive Fusion protein = ATPasecytosolique SNAP: Soluble NSF AttachementProteins = partenaire de NSF SNARE: SNAP Receptor = cibles de de SNAP

6. 1. 4. Mécanisme d’exocytose 2. Fusion Potentiel d’action 1. Arrimage D’après M. De Waard et al. m/s 14, 1998.

7. 1.5 Toxines à activité pré-synaptique • Inhibition de l’exocytose • Toxines clostridiales : protéases • Toxine botulinique • Toxine tétanique • Toxines de cône: bloqueurs de canaux calciques • Conusgeographus toxine • Conusmagnus toxine • Toxines d’araignée : bloqueurs de canaux calciques • Agatoxine (Agelenopsisaperta) • Inactivation de la neurotransmission • Toxine d’araignée: protéases dégradant un inhibiteur de l’exocytose • a-latrotoxine • Toxines de serpents: bloqueurs de canaux potassiques • Dendrotoxine(mamba vert: Dendroaspisviridis ou jamesoni et mamba noir: Dendroaspispolylepis). • Insecticides: activateurs de canaux sodiques • Deltaméthrines : molécules synthétique de la famille des pyrétrénoïdes. • DDT (Dichlorodiphényltrichloroéthane).

8. 1.6. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augustine, Fitzpatrick, Katz, McNamara,Williams (eds). Sinauer Associates

9. 1.7. Récepteurs ionotropique et métabotropique • 1.8. Sommation spatio-temporelle et genèse du potentiel d’action

10. II.Neurotransmissioncholinergique • 2.1. Localisation des neurones cholinergiques • Jonction neuromusculaire • Neurones du SN autonome • Noyaux septal et de Meynert • 2.2. Biosynthèse, dégradation et récapture • 2.3. Les récepteurs post-synaptiques • Récepteur canaux ioniques • Récepteurs métabotropiques • Mécanismes ioniques du PPM • Mode d’action des récepteurs muscariniques • 2.4. Pharmacologie des récepteurs cholinergiques • 2.5. Action thérapeutique des antagonistes cholinergiques

11. 2.1. Innervation cholinergique musculaire

12. 2.1. Localisation des neurones cholinergiques dans le système nerveux autonome

13. 2.1. Innervation cholinergique du cortex

14. 2.2. Biosynthèse, dégradation et récapture

15. 2.3. Récepteurs cholinergiques post-synaptiques • Récepteurs nicotiniques • Canaux cationiques • PPSE • Transmission synaptique rapide • Récepteurs muscariniques • Couplés à des Protéines G • Module l’activité de canaux • Transmission synaptique diffuse

16. 2.3. Courants nicotiniques et genèse du PPM Erwin NEHER et Bert SACKMANN, Prix Nobel 1991

17. Seconds messagers Récepteurs Effets cellulaires + - 2.3. Actions muscariniquesdu système parasympathique R-M1 et R-M3 R- M2 Inositol-tri-phosphate, calcium AMP cyclique ⇓ Activation, contraction, sécrétion, production NO,... Inhibition, relâchement,

18. 2.4. Pharmacologie des récepteurs cholinergiques

19. Muscarine extrait de champignon amanite tue-mouche (Amanitamuscaria) Atropine extraite de plantes salonacées comme la belladone, le datura, la jusquiane et la mandragore Curare: extrait de liane d’Amazonie (Chondodendrontomentosum et Strychnos toxifera).

20. 2.5. Actions thérapeutiques des antagonistes cholinergiques • Action thérapeutique des antagonistes nicotiniques: • -Ce sont des curarisants utilisés en thérapeutique pour provoquer un relâchement des muscles squelettiques pendant les interventions chirurgicales. • -Concerne 95% des patients anesthésiés. • Action thérapeutique des antagonistes muscariniques (atropiniques): • -Mydriatiques • Ils sont administrés sous forme de collyre et dilatent la pupille • -Bronchodilatateurs • Ils sont administrés par voie pulmonaire, sous forme d'aérosol, dans le traitement préventif et curatif de l'asthme. • -Antiparkinsoniens • On admet que la maladie de Parkinson est la conséquence de la destruction des neurones dopaminergiques, entraînant un excès de l’effet cholinergique. Les antiparkinsoniens de synthèse par leurs effets atropiniques réduisent ce fonctionnement cholinergique relativement excessif.

21. III. Neurotransmission glutamatergique • 3.1. Localisation des neurones glutamatergiques • 3.2. Biosynthèse, dégradation et récapture • 3.3. Les récepteurs post-synaptiques • 3.1.R. canaux ioniques • 3.2.R. métabotropiques • 3.4. Plasticité synaptique et mémoire déclarative • 3.5.Ischémie cérébrale

22. 3.1. Localisation des neurones glutamatergiques Dans le cortex cérébral

23. 3.1. Localisation des neurones glutamatergiques dans l’ hippocampe Réseaux de neurones de l’hippocampe Cortex entorhinal→voie perforante → cellules granulaires → fibres moussues → neurones π(CA3) → collatérale de Schatter → neurones π (CA1) → fornix→ hypothalamus + cortex associatif )

24. 3.2. Biosynthèse, dégradation et recapture

25. -Récepteur AMPA • (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate) • Récepteur kaïnate • (neurotoxine, algue rouge Digenea simplex) • -Récepteur NMDA • (N-methyl-D-aspartate) 3.3. Récepteurs post-synaptiques du glutamate Récepteurs ionotropiques Récepteurs métabotropiques

26. 1. Récepteur AMPA • Perméabilité: (Na, K) • Transmission rapide • 2. Récepteur kaïnate (neurotoxin) • Perméabilité: (Na, K) • Désensibilisation rapide du récepteur. • -3. Récepteur NMDA Perméabilité: (Na, K, Ca) • Activation lente, potentialisée par la glycine et • bloquée par le magnésium. 3.3 Activation des récepteurs AMPA et NMDA

27. mGluR(1-8) Gq IP3 / DAG Gi AMPc 3.3. Activation des récepteurs glutamatergiquesmétabotropes

28. 3.4. Plasticité synaptique et mémoire déclarative Mécanisme cellulaire de la mémoire Hippocampe et mémoire spatiale

29. 3.4. Plasticité synaptique et mémoire déclarative Mécanisme de la LTP

30. 3.5. Ischémie cérébrale • Définition de l’ischémie cérébrale • Effet du déficit d’ATP sur la libération de glutamate • Activation des R-NMDA et neurotoxicité

31. IV. Neurotransmission GABAergique • 4.1. Localisation des neurones GABAergique • 4.2. Biosynthèse, dégradation et récapture • 4.3. Les récepteurs post-synaptiques • 4.4.Pharmacologie des récepteurs GABA

32. 4.1. Localisation des neurones GABAergique Neurones GABAergique du cerveau

33. 4.2. Biosynthèse, dégradation et recapture

34. 4.3. Les récepteurs post-synaptiques du GABA Récepteur GABA B Canaux chlore GABA A ou C Cl-

35. Benzodiazépines picrotoxine Cl Barbituriques GABA Bicuculline Stéroïdes 4.4. Pharmacologie des récepteurs canaux du GABA Agonistes: - Muscimol (R-GABA A) - Propofenol(R-GABA A) - Baclofène(R-GABA B) Les R-GABA sont des cibles thérapeutiques: Anesthésiques Anxyolitiques Anticonvulsivant (antiépileptiques)