Nicotina

1. Pontificia Universidad Católica de Chile Facultad de Química Departamento de Farmacia Toxicología Nicotina Romina Escobar Guei Pin Sun Micromedex® Poisindex

2. Nicotina Características • La Nicotina es un alcaloide encontrado en la planta del tabaco ( Nicotiana tabacum ), con alta concentración en sus hojas. • Es un potente veneno e incluso se usa en múltiples insecticidas. En bajas concentraciones, la sustancia es un estimulante y es uno de los principales factores de adicción al tabaco. Química • Amina terciaria compuesta por una piridina y un anillo pirrólico con un grupo metilo. De los dos isómeros posibles de la nicotina la L-nicotina, es la forma activa y la que se encuentra en el tabaco. La fórmula química de la nicotina es C10 H14 N2 y la estructura es:

3. ¿Dónde se encuentra? • Tranquilizantes para animales • Algunas marcas de insecticidas • Hojas de tabaco • Cigarrillos • Tabaco de mascar • Tabaco de pipa • Goma de mascar con nicotina (Nicorette) • Parches transdérmicos con nicotina (Habitrol, Nicoderm)

4. Mecanismo de Acción • La nicotina se une al receptor nicotínico, que pertenece a la familia de canales iónicos receptor dependiente. Son los encargados de mediar la rápida transmisión sináptica tanto en SNC como en SNP. • La activación del receptor nicotínico provoca la abertura del canal y el aumento de la permeabilidad iónica : Na, K , Ca y Mg , provocando el potencial postsináptico excitador. • Se encuentra en la membrana de la placa motriz y en las membranas de las células ganglionares simpáticas y parasimpáticas.

5. Características Farmacodinámicas • Sistema nervioso: • Estimulación del sistema nervioso periférico seguido de depresión de los ganglios simpáticos y parasimpáticos y uniones neuromusculares. • Estimulación del sistema nervioso central de la respiración, y estimulación de la médula oblongata provocando vómito y acción antidiurética. • Estimulación seguida de bloqueo de los ganglios autonómicos, inhibición de las catecolaminas y subsecuentemente depresión del SNC. • Dosis bajas: estimulan el locus coeruleus e incrementan el estado de alerta y rendimiento cognoscitivo. • Cardiovascular: • Estimulación del ganglio simpático y medula adrenal provocando liberación de catecolaminas. • Gastrointestinal: • Estimulación parasimpática provoca un aumento del tono y de la actividad motora.

6. Características Farmacocinéticas:Absorción La absorción ocurre rápidamente de la mucosa oral, tracto GI (excepto estómago), tracto respiratorio y piel. • Oral: absorción aumenta a pH alcalino, luego de la ingestión de una solución de nicotina sólo el 3% fue absorbido en 15 minutos a pH 1-2, aumentando a 8.25 a pH 7.4 y a 18.6% a pH 9.8. • Dérmico: Se absorbe un 40% después de 15 minutos de exposición con solución de nicotina. • Rectal: después de la administración de enema, puede evitar efecto de 1er paso y obtener mayores concentraciones plasmáticas. • Nasal: se obtienen niveles parecidos con los de fumadores. • Bucal: es altamente dependiente del pH, la absorción desde los chicles depende de la cantidad de nicotina y la forma de mascado (rápido y vigoroso aumentan concentraciones).Luego de 30 minutos de mascadas vigorosas un 72-96% de nicotina se absorbe. El tragar el chicle sólo produce un 15% de absorción. El chicle produce un tercio de nicotina de lo que produce un cigarro. El steady-state es de 1.8ng/mL luego de 2 mg de chicle.

7. Características Farmacocinéticas:Distribución • Peaks Plasmáticos: 15-30 minutos con chicle y 2-10 minutos con cigarrillos. • Unión a proteínas plasmáticas: 4.9-20%. • Vd : 2 L/Kg en adultos no fumadores, en fumadores se ve aumentado 3L/Kg, existen diferencias raciales 2.92 L/Kg para fumadores negros y 3.09 L/Kg en blancos.

8. Características Farmacocinéticas:Metabolismo • Efecto de primer paso: 70-75% en hígado y pequeñas cantidades en pulmón y riñón. • Metabolitos

9. Características Farmacocinéticas:Excreción • 10-20% es excretado sin cambios en la orina por el riñón, con un pH bajo 5.23%. Con un pH cerca de 7.0 sólo un 2% es excretado sin cambios. • t½ nicotina: 0.8 horas en fumadores y 1.3 horas en no fumadores. • t½ cotinina: 10-20 horas, existen diferencias entre razas de fumadores (1064 min N vs 950 min B).

10. Consumo de tabaco • El tabaco contiene entre 0.5 y 16% de nicotina, se absorbe 100 a 200 microgramos en cada aspirada. • 8 segundos después de haber entrado a los pulmones, la nicotina contenida en el tabaco alcanza el torrente sanguíneo y a más tardar en 5 minutos logra traspasar la BHE, sus efectos duran entre 5 y 10 minutos. • Consumo de tabaco de manera tradicional (aspirando y guardando el humo en la boca) se absorbe entre un 20 a un 35 %. • Si se pasa el humo directo a tus pulmones (sin guardarlo en la boca), se absorbe hasta el 90 % de nicotina.

11. Concentraciones Tóxicas • Asumiendo que un cigarrillo contiene un mínimo de 13 mg de nicotina, se ha visto: • Toxicidad severa con 1.4-1.9 mg/Kg • Toxicidad intermedia con 0.2-1.8mg/Kg • Se ha visto toxicidad severa (hipertensión, taquicardia y vasoconstricción) cuando se muerde el parche transdermico y se deja en la boca por al menos 60 segundos, debido a la absorción bucal. • Luego de la aplicación dermica de 12 parches de nicotina se obtuvo una concentración de 27 ng/mL. • En un niño la ingestión de 1 cigarro ( o más de 3 colillas) o cualquier cantidad de nicotina mascada desde un chicle, debe ser considerado potencialmente tóxico. En un niño pequeño 1 mg de nicotina o 0.2 mg/Kg pueden producir síntomas pero probablemente no presente síntomas con un absorción de 0.1 mg/Kg. • DOSIS LETAL DE NICOTINA: ADULTO DE 70 KG ES 40-60 mg, por vía oral.

12. Posibles rutas de exposición • Mezclado, almacenamiento y aplicación de insecticidas. • El procesamiento y extracción del tabaco. • Ingestión de cigarrillos. • Administración de enemas de tabaco. • Mascar nicotina o chicle de nicotina. • Contacto con plantas que contengan nicotina. • Uso o ingestión de parches transdérmicos de nicotina.

13. Efectos clínicos: intoxicación/exposición La nicotina es bien absorbida a través de ingestión, inhalación, dérmica y rectal. La absorción oral de cigarrillos es incompleta. • Inicio de los síntomas: • tabaco: síntomas comienzan 30-90 min después de ingerirlo. • Chicle o líquido: síntomas comienzan a 15-30 minutos después de ingerirlos y mayormente en niños. • Duración de los síntomas: • Exposición intermedia: 1-2 horas. • Intoxicación severa: 18-24 horas, la muerte puede ocurrir incluso luego de 1 hora, debido a falla respiratoria.

14. Signos y Síntomas Específicos • Respiratorio: • Taquipnea seguida tempranamente de bradipnea (severas). • Sudoración se puede ver con pequeñas dosis. • Hipertensión (bajas dosis) seguida tempranamente de hipotensión (altas dosis). • Taquicardia seguida tempranamente de bradicardia (severas). • Hiperventilación, disnea luego de taquipnea e irritación de la vías aéreas. • Falla respiratoria rápidamente luego de 5 minutos de postingestión (severa). • Aspiración Pulmonar. • Cabeza: • Dolor de cabeza es un síntoma temprano de intoxicación por nicotina. • Ojos: • Midriasis con grandes dosis y miosis con cantidades pequeñas. • Lagrimeo es común. • Nistagmus (desbalance a nivel de reflejo vestíbulo – ocular). • Tabaco-alcohol Ambliopía, esta ocurre en fumadores crónicos que además tienen mala nutrición y un exceso de consumo de alcohol, es caracterizado por deterioro visual progresivo bilateral y pérdida de visión de color.

15. Signos y Síntomas Específicos • Oídos: • Disturbios auditivos. • Nariz: • Irritación con spray nasal. • Garganta: • Aumento de salivación • Sensación de quemado en boca y garganta. • Fibrosis de la submucosa oral. • Cáncer orofaríngeo. • Cardiovascular: • Efectos agudos: aumento de latidos (10-15 lat/min), aumento de la presión arterial ( 5-10 mm Hg), aumento del gasto cardiaco por aumento de latidos y contracción miocárdica) y liberación de catecolaminas que resultan en constricción de las arterias coronarias. • Junto a la hipotensión y disminución del pulso a altas dosis, pueden producirse arritmias. Además por la taqui o bradicardia pueden producir desordenes de la conducción.

16. Signos y Síntomas Específicos • Neurológicos: • Dolor de cabeza, vértigo, agitación seguido de letargo, convulsiones y coma, que ocurren con altas dosis. • Genitourinarios: • Signos de IRA. • Musculo-esqueletico: • Rabdomiolisis con sobredosis. • Electrolíticos: • Hipokalemia por posible diarrea. • Reproducción: • Posible teratógeno, atraviesa placeta y se excreta por la leche materna. • Gastrointestinales: • Náuseas y vómitos. • Irritación • Diarrea

17. Laboratorio/Monitoreo • Niveles plasmáticos de nicotina no son útiles. • Monitorizar los signos vitales y ECG en todos los pacientes sintomáticos. • Monitorear electrolitos y la función renal en pacientes sintomáticos en exposición severa. • Monitorear urianálisis y mioglobina (rabdomiolisis) en pacientes muy comprometidos. • Las concentraciones de nicotina en el plasma de no fumadores es 0-0.006 mg/L. Los fumadores tienen 0.012-0.044 mg/L después de 6.5 minutos de exposición. • EL SS en plasma de personas que consumen el chicle de nicotina (2-4 mg) alcanzan 0.012-0.023 mg/L. • Los niveles post mortem son de 11-63 mg/L.

18. ¿Cómo tratar la intoxicación? • Soporte vital: respiratorio y cardiovascular. • Exposición Oral: • Emesis:no es recomendada, usualmente es espontánea, además como las convulsiones tienen un inicio rápido(15min) , no es aconsejable. • Carbón activado: administrar como mezcla (240 mL de agua/30 g de ca). Dosis usual : 25 - 100 g en adultos/adolescentes, 25-50 g en niños y 1mg/Kg en bebes menores de 1 año, idealmente dentro de la primera hora. * Cuidado riesgo de aspiración. - Lavado gástrico: Se debe realizar dentro de la hora después de la ingestión, se debe proteger la vía aérea ( decúbito lateral izquierdo o intubación endotraqueal).

19. ¿Cómo tratar la intoxicación? • Convulsiones: administrar BZD iv; Diazepam (adulto: 5-10 mg, repetir cada 10-15 minutos o como se necesite; en niños: 0.2-0.5 mg/Kg, repetir cada 5 ,inutos o como se necesite) o Lorazepam ( adulto: 2-4 mg y niños 0.05-0.1 mg/Kg). Considerar fenobarbital si las convulsiones recurren después de haber administrado 30 mg de diazepam (adultos) o 10 mg (niños). • Hipotensión: Infundir 10-20 mL/Kg de fluido isotónico, si la hipotensión persiste, administrar dopamina ( 5-20mcg/Kg/min) o norepinefrina (adulto: empezar la infusión con 0.5-1 mcg/min en niños empezar la infusión con 0.1 mcg/min) titulando hasta obtener la respuesta deseada. • No administrar antiácidos, ya que la nicotina se absorbe mejor en medio alcalino. • Atropina: usado para controlar los signos excesivos de la estimulación parasimpática. Dosis adulto en bradicardia 0.5-1 mg IV cada 5 minutos en niños 0.02 mg/Kg IV cada 5 minutos. • Mantener una hidratación adecuada y eliminación de orina.

20. ¿Cómo tratar la intoxicación? • Exposición Inhalatoria: Mover al paciente al aire fresco, monitorear signos y síntomas respiratorios. Si aparece tos o dificultad para respirar, evaluar irritación del tracto respiratorio, bronquitis o neumonitis. Administrar oxígeno y ventilación asistida como se requiera. Tratar el bronco espasmo con un agonista β2 inhalado o corticoide sistémico. • Exposición Ocular: Descontaminar, esto se realiza a través de exponer al ojo a irrigación con cantidades muy grandes de agua por al menos 15 minutos. Si persiste la irritación, dolor, hinchazón, lagrimeo o fotofobia, el oftalmólogo deberá evaluar posible daño. • Exposición Dérmica: Remover la ropa contaminada y lavar el área expuesta con agua y jabón. Si la irritación y el dolor persisten un médico deberá evaluar el área afectada para determinar gravedad.

21. Childhood Poisoning Involving Transdermal Nicotine PatchesPediatrics 1997;99;4- Alan Woolf, Keith Burkhart, Thomas Caraccio and Toby LitovitzFrom the *Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts;Department of Medicine, Children’s Hospital, Boston, Massachusetts;Massachusetts Poison Control System, Boston, Massachusetts;‡American Association of Poison Control Centers; §Central PennsylvaniaPoison Center, University Hospital, Milton S. Hershey Medical Center, ThePennsylvania State University, Hershey, Pennsylvania; iLong Island RegionalPoison Control Center, Winthrop University Hospital, Mineola, NewYork; and the ¶National Capital Poison Center, Washington, DC. • Se describen las circunstancias, complicaciones médicas y resultados de la exposición de parches transdérmicos de nicotina (TNP).

22. Métodos del Estudio • Prospectivo post-marketing de vigilancia por 24 meses • Número de reportes: 17 niños y 19 niñas (total 36) • 18 se colocaron parche transdérmico • 16 sólo lo masticaron o chuparon • 2 ingirieron el parche o parte de él • Niños con edad promedio de 3 años (1992 nov- 1994 nov) • Cálculo de dosis

23. Circunstancias de Exposición • Fueron variadas: • Niños descubrieron el TNP • Lo sacaron de la basura • Abrieron el empaque • Recogieron el parche caído de un adulto sin que se diesen cuenta • Dormía misma cama • Lo sacaron desde un adulto, sin que lo notasen

24. Resultados Signos de Toxicidad de exposición Oral o Transdérmica

25. Resultados Distribución por edad y sexo de los 36 niños expuestos al TNP

26. Resultados Relación entre dosis de nicotina y síntomas en niños expuestos vía dérmica

27. Casos reportados • Caso 1 • Niño de 13 años que fumaba hace 3 años (1 a 2 paquetes por semana. • Se aplicó parche de la madre sin uso previo (21 mg) en el brazo antes ir a colegio. • 2 horas después presentó nauseas y a la hora siguiente vomitó 3 veces. • Luego de 6 horas desde que se quitó el parche dejó de presentar los síntomas. • Caso 2 • Niño de 6 años al despertar presentó frío y humedad con marcada palidez • Madre localizó 2 parches (21 mg c/u) en su piel • Exposición aprox. 6 horas • En departamento de emergencia se presentaron vómitos repetidos. Quedó en estado de letargia. • Se presento asintomático luego de 18 horas desde la exposición

28. Casos reportados • Caso 3 • Niña de 7 años se aplicó parche pensando que era un parche de emergencia. • Sus padres descubrieron el parche luego de 15 min el cuál fue removido inmediatamente y lavada la piel expuesta. • Aparecieron síntomas de irritación y eritema. • Fue llevada a departamento de emergencia y presentando fuertes dolores abdominales, nauseas, vómitos y diarrea. • Caso 4 • Niña de 4 años se aplicó un parche sin uso previo (21 mg) durante 1 hora. • Desarrollo vómitos prolongados de 5 a 6 episodios • En dpto. de emergencia fue removido el parche y limpiada la zona con jabón y agua • El vómito disminuyó , pero igual fue dejada en observación durante las noche y al día siguiente ya no presentaba síntomas.

29. Discusión • Síntomas más frecuentes son sintomas GI, irritación y alergia en la piel, palidez, letargia e irritabilidad. • Síntomas dependían de : • La duración de la exposición • El tipo de exposición • La potencia de los parches (cantidad de nicotina) • Limitaciones del estudio: • Tipo del parche (nuevo o usado) • Aplicación dérmica u oral • Descubrimiento temprano y rápida remoción del parche • Estimación de la dosis absorbida de nicotina

30. Precauciones a considerar en intoxicación con parche Transdérmico • Si la exposición es breve y dérmicamente, remover inmediatamente el parche y lavar la piel y observar si hay aparición de síntomas. • Inducir emesis puede ser necesario en caso de ingestión del parche o parte de él. • Administrar carbón activado podría ser necesaria en caso de ingestión aunque su eficacia es desconocida. • Médicos deberían reportar efectos tóxicos en niños • Las etiquetas de los parches deben continuar advirtiendo acerca de la precauciones que se deben tener con éste producto en hogares donde hay niños.

31. Gracias!! ………Por su atención