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肿瘤标志物的临床解析

肿瘤标志物的临床解析. 恶性肿瘤. 世界（ WHO ） 年新发恶性肿瘤患者 390 万 年死亡恶性肿瘤患者 430 万 每 10 个死亡者中就有 1 个死于恶性肿瘤 心、脑血管病 意外事故 恶性肿瘤. 恶性肿瘤. 国内 城市年总死亡率 588/10 万 / 年 恶性肿瘤年死亡率 129/10 万 / 年 21.87% 农村年总死亡率 646/10 万 / 年 恶性肿瘤年死亡率 110/10 万 / 年 17.25% 呼吸系统疾病

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肿瘤标志物的临床解析

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  1. 肿瘤标志物的临床解析

  2. 恶性肿瘤 • 世界（WHO） 年新发恶性肿瘤患者 390万 年死亡恶性肿瘤患者 430万 每10个死亡者中就有1个死于恶性肿瘤 心、脑血管病 意外事故 恶性肿瘤

  3. 恶性肿瘤 • 国内 城市年总死亡率 588/10万/年 恶性肿瘤年死亡率 129/10万/年 21.87% 农村年总死亡率 646/10万/年 恶性肿瘤年死亡率110/10万/年 17.25% 呼吸系统疾病 心、脑血管病 恶性肿瘤

  4. 肿瘤标志物（tumor markers,TM) • 1978年NCI提出 • 1979年确认并开始使用 • TM是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质 • TM主要是指那些在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质，这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在。 • TM的临床意义： （1）诊断 （2）复发（3）判断疗效（4）预后

  5. 常用肿瘤标志物 • 甲胎蛋白（AFP） • 癌胚抗原（CEA） • 糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4） • ß2-微球蛋白（ ß2-MG） • 铁蛋白（Ft） • 细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1） • 神经元特异性烯醇化酶（NSE） • 鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag） • 前列腺特异抗原（PSA） • 前列腺酸性磷酸酶（PAP） • 核基质

  6. 甲胎蛋白（AFP） • AFP 1963年 肿瘤胎蛋白 卵黄囊和肝细胞合成 妊娠100天高峰 出生后下降 几个月-1年内降至正常水平 • 参考值 <20ng/ml（RIA法） • 临床意义： （1）原发肝癌 80% AFP>400ng/ml 原发肝癌 近20% AFP正常 （2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP<400ng/ml

  7. 甲胎蛋白（AFP） （3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高 （4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常 妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形？

  8. 癌胚抗原（CEA） • CEA 1965年 结肠癌血清中发现 具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白 最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物 CEA在消化道外的肿瘤：肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。 • 参考值：<15ng/ml（RIA法）

  9. 癌胚抗原（CEA） • 临床意义： （1）CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。 （2）肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。 （3）癌症越晚期，CEA越高，阳性率不高 （4）体积越大，CEA越高 （5）转移者，CEA高

  10. 癌胚抗原（CEA） （6）腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高 （7）正常人吸烟者CEA升高 （8）癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高

  11. 糖类抗原50（CA50） • 1983年 广谱肿瘤标志物 • 参考值 <20U/ml • 临床意义： （1）肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等 （2）肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高 （3）某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。

  12. 糖类抗原125（CA125） • CA125 1983年 卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠，+骨髓瘤杂交=单克隆抗体 OC125 OC125识别的抗原为CA125 • 参考值 <35U/ml • 临床意义： （1）卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%； 治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。

  13. 糖类抗原125（CA125） （2）其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。 宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40% （3）其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等 （4）在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高 （5）早期妊娠，也有CA125升高

  14. 糖类抗原15-3（CA15-3） • 1980s，对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足 • 参考值 <28U/ml • 临床意义： （1）乳腺癌患者CA15-3升高， 乳腺癌初期的敏感性 60% 乳腺癌晚期的敏感性 80%

  15. 糖类抗原15-3（CA15-3） CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值 （2）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率 如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等 （3）肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般<10%

  16. 糖类抗原19-9（CA19-9） • 1979年 胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。 • 检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。 • 参考值 <37U/ml

  17. 糖类抗原19-9（CA19-9） • 临床意义： （1）胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。 （2）胃癌的阳性率 50% 结/直肠癌的阳性率60% 肝癌的阳性率65%

  18. 糖类抗原19-9（CA19-9） （3）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率 如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 （4）某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等 （5）CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义。

  19. 糖类抗原242（CA242） • 血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高 • 在小细胞肺癌中的分布与疾病状态相关，与疗效有关 • 对腺癌的检出率CA242高于CEA，两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性 • 参考值： <12U/ml

  20. 糖类抗原242（CA242） • 临床意义： （1）胰腺癌、胆管癌CA242的阳性率高达88%-100% （2）肺腺癌阳性率76% 直肠腺癌阳性率79% 食管和乳腺癌阳性率为62% 小细胞肺癌的阳性率为50% 肺鳞癌的阳性率为9% （3）假阳性率较低，只有5%

  21. 糖类抗原72-4（CA72-4） • CA72-4 1981年 • 参考值：<6U/ml • 临床意义： （1）胃癌的阳性率65-70%，有转移者更高 （2）结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率 （3）CA72-4还可作为治疗后随访的指标 以及复发和预后的判断

  22. ß2-微球蛋白（ ß2-MG） • ß2-MG 1968年 在肾小管病变患者尿中分离而获得的。 ß2-MG是构成细胞膜上组织相容性抗原（HLA）的一部分，在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血。 • ß2-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞 • 参考值： <2.5mg/L • 临床意义： （1）急、慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、结/直肠癌、肺癌、乳腺癌等血清ß2-MG 升高；

  23. ß2-微球蛋白（ ß2-MG） （2）肾小球疾病血清ß2-微球蛋白（ ß2-MG）升高，肾小管病变尿ß2-微球蛋白（ ß2-MG）升高； （3）免疫性疾病血清ß2-微球蛋白（ ß2-MG）升高

  24. 铁蛋白（Ft） • 铁蛋白（Ft） 1937年分离得到的含铁蛋白质 • 生理作用：具有强大的结合和储备铁的能力 • 由人体网状内皮细胞分泌，人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中 • 某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白 • 铁蛋白（Ft）的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量

  25. 铁蛋白（Ft） • 参考值：男性 20-280 ug/L 女性 12-145 ug/L • 临床意义： （1）肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高 （2）输血或铁剂治疗SF升高 （3）再障、溶血性贫血、地中海贫血SF升高 （4）原发性含铁血黄素沉积症SF升高

  26. 铁蛋白（Ft） （5）结缔组织病SF升高 （6）各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高 （7）感染性疾病SF升高 （8）脑脊液Ft的测定有助于脑部疾病的诊断 （9）缺铁性贫血SF下降

  27. 细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1） • 血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。 • CK19主要分布在单层上皮细胞，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮。 • 参考值： <3.3 ug/L

  28. 细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1） • 临床意义： （1）鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺癌、腺癌、小细胞肺癌，转移性肺癌血清CYFRA21-1升高 （2）子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌血清CYFRA21-1升高 （3）血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关

  29. 神经特异性烯醇化酶（NSE） • NSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物 • NSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物 • 参考值 <15 ug/L • 临床意义： （1）小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发 （2）神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等 （3）神经内分泌肿瘤 NSE升高 如：嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等

  30. 鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag） • 1977年 子宫颈鳞状细胞癌中获得 • 参考值： <2.5 ug/L • 临床意义： （1）SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高 子宫颈癌的阳性率 80% 肺鳞癌的阳性率 46.5% 食道癌的阳性率 31% 监测疗效、复发、转移、预后等 （2）肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等，有一定的SCC-Ag阳性率

  31. 前列腺特异抗原（PSA） • 1973年 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中 • 参考值： <35岁 <1.6 ug/L 36-45岁 <2.0 ug/L 46-55岁 <3.1 ug/L 56-66岁 <5.4 ug/L

  32. 前列腺特异抗原（PSA） • 临床意义： PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生，是组织特异性抗原，而非癌特异抗原。 良性前列腺增生症（BPH）时，血清PSA可增高；小型前列腺癌时PSA可无明显增高，即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。 目前常把总PSA的阈值定为4.0 ug/L，采用相关指标来改善PSA的特异性。如：

  33. 前列腺特异抗原（PSA） PSA密度（PSAD） 移行区PSA密度（PSA-TZ） 游离和结合PSA分别测定 PSA产生速率（PSAV） 分龄PSA参考值 良性前列腺增生相关性PSA（BPSA） 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 综合评价指数（IPCa）

  34. 前列腺特异抗原（PSA） PSA的分龄参考值

  35. 前列腺特异抗原（PSA） 虽然妇女没有前列腺器官，PSA也存在于几种女性组织和体液中，具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。 （1）前列腺癌血清PSA升高，阳性率在50%-80% （2）前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高 良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。

  36. 前列腺特异抗原（PSA） （3）PSA水平随年龄的增加而增加，一般以每年0.04ug/L的速度递增。 （4）PSA水平与前列腺的体积有关，但两者并不具有相关性。 （5）有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。

  37. 前列腺酸性磷酸酶（PAP） • PAP是前列腺分泌的唯一酶类 • 参考值： <2.5ug/L • 临床意义： （1）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。 （2）前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。

  38. 核基质 • 核基质（NM）是指间期细胞核经非离子去垢剂、高盐抽提及核酸酶消化等处理，依次去除胞核脂质、可溶性组蛋白及染色质后的参与亚核结构。 • 核基质对染色质的组成、DNA复制、转录及基因表达等具有重要调控作用。 • 核基质蛋白（NMPs）具有组织细胞特异性及肿瘤相关性。 • 前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾癌、膀胱癌等肿瘤均有NMPs的变化。

  39. 常见恶性肿瘤的实验室诊断 • 胃癌的实验室诊断 • 肠癌的实验室诊断 • 肝癌的实验室诊断 • 肺癌的实验室诊断 • 卵巢癌的实验室诊断 • 甲状腺癌的实验室诊断 • 乳腺癌的实验室诊断 • 膀胱癌的实验室诊断 • 前列腺癌的实验室诊断 • 胰腺癌的实验室诊断 • 垂体瘤的实验室诊断

  40. 胃癌的实验室诊断 • 肺癌、胃癌 • 目前缺乏特异性的血清学诊断方法。血清学诊断多采用多指标的联合测定，进行综合判断 • 常用于诊断胃癌的标志物 CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 ß2-MG、胃癌抗原、组织多肽抗原等

  41. 胃癌的实验室诊断 • 单一标志物的应用 阳性率>60%的TM：CEA、CA724、CA19-9、 ß2-MG、CA50、胃癌抗原 其余TM的阳性率<50% 除CA72-4和胃癌抗原外，其他特异性差 单独作为胃癌的诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的指标尚难满足临床应用的要求，联合检测能提高胃癌的检出率，可达80%以上。

  42. 胃癌的实验室诊断 • 多项TM的联合检测 联合检测 检出胃癌的阳性率 MG-Ag+CA72-4 86.5% CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95% CEA+CA50 56.7%-81.2% MG-Ag+CA19-9 70% CEA+CA19-9 60%-64.4% CEA+CA24-2+CA50 83.8% CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3% CA50+AFP+CEA+ ß2-MG 82.4%

  43. 胃癌的实验室诊断 CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag 四种TM联合检测为最佳组合，必要时可增加检测CA19-9，以其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断。

  44. 肠癌的实验室诊断 • 肠癌是严重威胁人类健康的一种疾病，近年发病率逐年上升。 • 大肠癌的发病率仅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方国家居恶性肿瘤死亡率的第二位，中国的第五位。 • 常用的诊断结/直肠癌的TM CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 ß2-MG SF等

  45. 肠癌的实验室诊断 • 单一TM的应用 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% ß2-MG 60% CA24-2 50%

  46. 肠癌的实验室诊断 • 多项TM的联合检测 CEA+CA50+CA19-9 其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断。

  47. 肝癌的实验室诊断 • 肝细胞癌或原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，肝癌恶性度大，死亡率高，提高5年生存率的关键是早发现、早治疗。 • 单一TM的应用 AFP的特异性和敏感性较高 ，可高达85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% ß2-MG 72%

  48. 肝癌的实验室诊断 • 多项TM的联合检测 AFP+AIF+AFU联合测定可使肝癌的检出高达96%以上，若结合影象学检查即可明确诊断。

  49. 肺癌的实验室诊断 • 肺癌是常见的恶性肿瘤，属于最难治的实体瘤之一，发病率逐年上升，死亡率在各类恶性肿瘤中居首位。5年生存率仅为13%，其中近60%的患者不能手术，大部分腺癌对化疗、放疗不敏感。 • 常用的与肺癌有关的TM SF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 ß2-MG等

  50. 肺癌的实验室诊断 • 单一TM的应用 • 多项TM的联合检测 无法确定病理类型时： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA ACTH NSE CA50 NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC 鳞癌：CYFRA21-1 SCC 大细胞肺癌：CYFRA21-1 CA125 肺腺癌：CYFRA21-1 CEA 支气管肺癌：ACTH HCG

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