Autismo e Disturbi Pervasivi di Sviluppo Classificazione DSMIV-ICD10

1. VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA CLINICA DELLA DIETA SENZA GLUTINE E CASEINA IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA AUTISMO E DISTURBI GASTROINTESTINALI D.ssa M. Caldognetto D.ssa M. Gandione Dottorato di Ricerca in Medicina Materno-InfantilePediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, PerinatologiaXXI Ciclo Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina

2. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Autismo e Disturbi Pervasivi di Sviluppo Classificazione DSMIV-ICD10 • A) Autismo infantile • B) Sindrome di Rett • C) Disturbo disintegrativo dell’infanzia • D) Sindrome di Asperger • E) Disturbi generalizzati dello sviluppo non altrimenti specificati (comprendenti l‘autismo atipico codificato dall’ICD-1O)‏ • F) Sindrome iperattiva associata a ritardo mentale e movimenti stereotipati (ICD-10). I disturbi pervasivi dello sviluppo sono caratterizzati da una grave e generalizzata compromissione in diverse aree dello sviluppo: interazioni sociali, competenze comunicative, comportamenti, interessi ed attività.

3. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Caratteristiche del Disturbo Autistico • Prevalenza in aumento negli ultimi 10-20 anni: attulamente circa 4 per 1000 (The Lancet 2006) • Prognosi severa, più del 50% dei pazienti non sviluppano alcuna autonomia (Rogers 1998). • Eziologia ancora sconosciuta: si riconosce alla base del disturbo un disordine dello sviluppo biologicamente determinato con esordio nei primi tre anni di vita (Linee Guida per l’Autismo SINPIA 2005). • L'autismo sembrerebbe un raggruppamento di quadri patologici ad espressione sintomatologica simile ma con una possibile eziologia diversa (Filipek, 1999).

4. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Disturbi gastrointestinali nell'autismo • All’interno dell’autismo è stata segnalata un'elevata prevalenza di disturbi gastrointestinali, con stime che variano tra il 10% ed il 50% dei pazienti (Horvath K and Perman JA 2002)‏ • Per molti anni i sintomi cronici gastrointestinali nei soggetti con autismo sono stati attribuiti alle disfunzioni comportamentali e sensoriali del disturbo (Molloy 2003 ). • In un gruppo di pazienti con autismo è stata dimostrata la presenza di una malattia infiammatoria cronica intestinale che combina un disturbo della motilità (reflusso gastro-esofageo con stipsi alternata a diarrea) e un'infiammazione con aumento della permeabilità. Tale patologia è stata denominata “enterocolite autistica” ed è caratterizzata da iperplasia nodulare linfoide e da ileocolite cronica (Wakefiled 1998 ). • Studi immunoistochimici hanno dimostrato la tipicità della malattia a carico dell’intestino nei soggetti con autismo (Furlano et al 2001, Torrente et al 2002)‏ • Mediante l’utilizzo della videocapsula è stato dimostrato un interessamento dell ’intero tratto gastrointestinale (Balzola 2005)

5. Dieta priva di glutine e caseina:una possibile terapia? Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina • Sono sempre più numerose le segnalazioni da parte dei genitori di soggetti con autismo circa i miglioramenti clinici in seguito all’introduzione della dieta priva di glutine e caseina • Diversi studi hanno confermato i miglioramenti riferiti (Reichelt,1991,1994, Knivsberg 1990,1995); in particolare uno studio controllato ha dimostrato un miglioramento dello sviluppo globale e una riduzione dei comportamenti autistici dopo un anno di dieta priva di glutine e caseina (Knivsberg 2002). • Alla base dei miglioramenti potrebbe esistere un ruolo tossico degli oppiodi derivati dal metabolissmo del glutine e della caseina (gliadomorfina e betacaseomorfina) che sarebbero anormalmente permeabili alla mucosa intestinale. In realtà, a dispetto di prime dimostrazioni (Shattock 1990), recentemente si sta abbandonando tale ipotesi a favore di un meccanismo immunomediato (Torrente et al 2002).

6. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Obiettivi dello studio 1. Valutare l’efficacia della dieta priva di glutine e caseina nel modificare il comportamento dei pazienti con Autismo Infantile 2. Valutare la presenza di una malattia infiammatoria intestinale nei soggetti sintomatici per disturbi gastrointestinali 3. Valutare l’efficacia della dieta priva di glutine e caseina nel modificare il comportamento nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale 4. Valutare l’efficacia della terapia farmacologica nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale dal punto di vista gastroenterologico e NPI

7. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Materiali e metodi Lo studio si avvale della collaborazione tra la Divisione Universitaria di NPI (Prof. R. Rigardetto) dell’Ospedale OIRM Sant’Anna e l’UOA di Gastro-Epatologia (Prof. M. Rizzetto) dell’Azienda Ospedaliera Molinette di Torino. Arruolamento dei pazienti: criteri di inclusione 1. Diagnosi di Disturbo Pervasivo di Sviluppo, inclusi: • Disturbo Autistico (Autismo Tipico) • Sindrome di Asperger • DPSnos (Autismo Atipico) • Sindrome disintegrativa dell’infanzia (sono stati esclusi la Sindorme di Rett, la Sindrome iperattiva associata a ritardo mentale e movimenti stereotipati e i Disturbi Pervasivi di Sviluppo secondari ad altra patologia)‏ 2. Sintomatologia gastroenterologica

8. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Arruolamento dei pazienti (criteri NPI e sintomatologia intestinale) Schema dello studio Esami di primo livello Sintomatologia lieve o assente e assenza di segni indiretti di malattia Sintomi e segni indiretti di malattia Esami endoscopici Dieta senza glutine e caseina e followup Macro e istologico – per malattia infiammatoria cronica Macro e istologico + per malattia infiammatoria cronica Terapia farmacologica + dieta senza glutine e caseina e followup Dieta senza glutine e caseina e followup

9. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Visita ed esami di primo livello • Sintomatologia gastrointestinale: RGE, dolore e distensione addominale, flatulenza, disturbo dell'alvo, caratteristiche anormali delle feci, ricerca di posizioni evacuative particolari e di posizioni antalgiche Esami di I livello • Esami ematochimici (emocromo con formula, VES, PCR, elettroliti, sideremia, transferrina, ferritina, folati, B12, ammonio, Ig, QPE, proteine totali, mucoproteine, Ab antitransglutaminasi e antiendomisio, ormoni tiroidei, sottopolazioni linfocitarie, MHTFR) • Esame delle urine completo • Esame feci completo, ricerca sangue occulto, parassitologico e micologico • Ecografia addome superiore + inferiore + intestino (segni indiretti di IBD) E.O., E.O.A., E.R. : magrezza, ipotrofia delle masse muscolari, pastosità addominale, corda colica, ampolla sovradistesa, fecalomi

10. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Esami endoscopici e biopsie • EGDscopia e colonscopia, effettuati in narcosi in sala endoscopica o in sala operatoria a seconda del grado di collaborazione del paziente • Biopsie multiple (duodeno, ileo, colon ascendente, trasverso, discendente, sigma-retto e su eventuali lesioni)‏ • Analisi istologica e revisione dei vetrini presso Centro di secondo livello Anatomia Patologica Brescia • Videocapsula (microcamera introdotta nello stomaco o per deglutizione o durante l’esame gastroscopico in narcosi) nei pazienti con età superiore ai 10 anni

11. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Terapia farmacologica e dieta • La terapia farmacologica nei pazienti positiviè quella anti-infiammatoria, antibatterica ed immunosoppressiva universalmente utilizzata per le IBD. Essa viene prescritta in funzione della sede e del grado dell’infiammazione intestinale istologica, in accordo con i criteri standardizzati per la terapia delle IBD. • La dieta priva di glutine e caseina viene proposta con la supervisione di un nutrizionista dopo 3 mesi dall’inizio della terapia: inizialmente si introduce la sola dieta caseino-priva e successivamente (dopo 3 mesi) la dieta glutino-priva. • Nei casi controllo viene proposto di iniziare la dieta caseino-priva e dopo 3 mesi quella glutino-priva.

12. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Follow-up • Il follow-up dura un anno e prevede visite NPI semestrali per la valutazione delle ricadute cliniche della terapia (T0, T1, T2) e visite gastroenterologiche e dietistiche trimestrali o più ravvicinate a seconda delle necessità dei pazienti in cura • Al termine del periodo di follow-up di un anno nei pazienti positivi per malattia infiammatoria intestinale vengono riproposti esami ematici e delle feci

13. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Valutazione Neuropsichiatrica La valutazione NPIavviene attraverso l'intervista alla famiglia e l’osservazione videoregistrata del paziente con attività semistrutturate mirate alla compilazione delle seguenti scale: • ECA-R (Echelle d’Evaluation des Comportements Autistiques-Révisée, Barthélémy 1997) per la valutazione dell’evoluzione dei comportamenti autistici (T0, T1, T2) • CARS (Childhood Autism Rating Scale, Schopler 1988), per il giudizio clinico di autismo (T0,T2)

14. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Gestione dei dati e consensi • Lo studio ha ricevuto l’approvazione da parte del Comitato Etico della Regione Piemonte • I dati clinici e personali dei pazienti sono gestiti secondo le vigenti leggi nazionali sulla privacy • La gastroscopia, la colonscopia, l’analisi istologica e la videocapsula sono effettuate in accordo con le necessità cliniche ed il consenso informato dei genitori o del tutore. • L’analisi statistica dell’efficacia sulle valutazioni periodiche è ottenuta mediante il Wilcoxon test

15. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Risultati: arruolamento e prime indicazioni N° pazienti inclusi (novembre 2002-luglio 2007)‏ 161 (età compresa tra 2 e 36 anni, media 10 anni; provenienza 63 regionale, 98 extraregionale; 18F e 143M)‏ 5 (solo 2 pazienti accettano)‏ N° pazienti con indicazioni alla sola dieta N° pazienti con indicazioni agli esami endoscopici (16 non sono tornati alla visita di controllo e 58 sono in prenotazione)‏ 82 N° endoscopie effettuate 41 (età compresa tra 2 e 26 anni, media di 12 anni, provenienza 10 regionale e 31 extraregionale, 5F e 36M, 36 Disturbo Autistico e 5 DPSnos)‏

16. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Risultati di 41 esami endoscopici N° istologici positivi per malattia infiammatoriaintestinale 26 (22 Disturbo Autistico, 4 DPSnos)‏ N° istologici negativi (colite aspecifica)‏ 12 (11 Disturbo Autistico e 1 DPSnos)‏ N° pazienti con esami in corso di refertazione 3 Iperplasia nodulare linfoide dell'ileo terminale

17. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Follow-up 11 hanno completato un anno 9 pazienti sono in corso 6 sono usciti dal follow-up per mancata compliance alla terapia (drop out 23%)‏ Followup NPI e gastroenterologico (26 pazienti positivi)‏ 3 hanno effettuato il controllo a 6 mesi (T1)‏ 6 pazienti sono in corso (solo T0)‏ 3 sono usciti dal follow-up per mancata compliance (drop out 25%)‏ Followup NPI e gastroenterologico (12 pazienti negativi)‏ Followup NPI pazienti con sola dieta (2 pazienti)‏ Non sono più tornati per riferita inefficacia dopo 4 mesi e dopo 1 anno ‏(drop out 100%)‏

18. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Miglioramento clinico a 6 mesi E’ stato possibile studiare con dati omogenei il miglioramento clinico di 10 pazienti positivi per malattia infiammatoria intestinale a 6 mesi di follow-up Descrizione del campione: • Età: 2 -31 aa, mediana 10 anni • Sesso: F 2 , M 8 • Diagnosi: 10 Autismo Tipico (di cui 7 con riferita regressione a circa 18 mesi e 3 senza regressione) Miglioramento gastrointestinale: • Parziale risoluzione dei sintomi gel: 3 (30%)‏ • Totale risoluzione dei sintomi gel: 7 (70%)‏

19. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Miglioramento NPI • Riduzione del Total Score della scala ECA da 5 a 32%, mediana del 24%, Wilcoxon test p = 0,002 • Riduzione dello Score ECAF1 (nucleo dell’autismo) da 3 a 35%, mediana del 23%, p = 0,002 • Miglioramenti più significativi a carico di: • attività sensomotorie stereotipate (item 12, p = 0,008)‏ • piccoli segni di angoscia (item 17, p = 0,031)‏ • disturbo dell'attenzione (item 23, p = 0,008)‏ Dati in corso di pubblicazione

20. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Andamento clinico a 6 mesi dei 3 pazienti con “colite aspecifica” (protocollo sola dieta) • Miglioramento neuropsichiatrico:riduzione della sintomatologia autistica a 6 mesi (Scala ECA-R Barthélémy 1997)‏ Riduzione del total score da 44 a 37 (16%) e dello score ECAF1 (nucleo dell’autismo) da 25 a 21 (16%)‏ Paz. 1 F, 21 aa Peggioramento del total score da 33 a 36 e dello score ECA da 19 a 23 Paz. 2 M, 13 aa Paz. 3 M, 14 aa Peggioramento del total score da 42 a 51 e dello score ECA da 23 a 26‏

21. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Discussione: problematicità • Difficoltà nel reperimento dei casi controllo: • all’ambulatorio giungono pazienti già selezionati per sintomi gastrointestinali‏ • i pazienti che non presentano problematiche gastroenterologiche difficilmente accettano di seguire un protocollo per effettuare la sola dieta • La finestra di 3 mesi di terapia libera dalla dieta (nei pochi pazienti in cui è stato possibile proporlo perchè non facevano già la dieta prima) non sembra sufficiente per l'emergere dei primi miglioramenti (periodo di “aggiustamento” della terapia)‏ • La randomizzazione che si era pensata inzialmente fra la terapia e la dieta non sembra proponibile per motivi etici • Vi è una ridotta compliance alle terapie proposte (terapie complesse, pazienti multiproblematici)‏

22. Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina Prospettive per il prossimo anno (2007-2008)‏ • Ampliamento del campione mediante l'allargamento dello studio in corso • Reperimento di casi controllo (non sintomatici per malattia gastrointestinale: proposta sola dieta) da altri centri NPI • Confronto statistico con l'evoluzione dei casi diagnosticati con sola “colite aspecifica” a cui è stata proposta la sola dieta (ampliando il numero di casi) • Confronto statistico tra l'efficacia della sola terapia farmacologica contro quella della terapia combinata con la dieta (allargamento della finestra libera ?)