ANDROJENLER ve ANABOLİK STEROİDLER

1. ♂ ANDROJENLER ve ANABOLİK STEROİDLER Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

3. ANDROJENLER • TESTOSTERON (T) • DİHİDROTESTOSTERON (DHT) • ANDROSTENEDİON • DEHİDROEPİANDROSTERON (DHEA) Zayıf androjenler. • Pregnenolon, Projesteron, 17-Hidroksi türevleri

4. ANDROJENLER • En önemli androjen • ♂ testis’te sentezlenen TESTOSTERON’dur. • ♂ 8mg/gün • %95’i interstisyel Leydig hücrelerinden • %5’i adrenal hücrelerden • Plazma [T] 0.6 ug/dl

5. T., hedef hücrede hücre içinde etki gösterirler. • Ciltte, prostatta, seminal veziküllerde ve epididimiste.

6. ANDROJENLER • ♁ Plazma [T] 0.03ug/dL • Overlerden, • Adrenal hücrelerden, • Diğer hormonların periferde dönüşümlerinden

7. ANDROJENLER • Dolaşımdaki testosteron’un %85’i SHBG (Seks Hormonu-Bağlayan Globülin’e) bağlıdır. SHBG miktarı ↑Estrojen, TH, KC sirozunda artar, SHBG miktarı ↓Androjen, GH, obezite ile azalır. • Geri kalan ALBÜMİN’e bağlanır, • %2’si serbest’tir, ETKİ; hücre içine girer ve intraselüler reseptörlere bağlanır.

8. ANDROJENLER • HEDEF HÜCRELERDE T. →Dihidrotestosteron (Majör androjen) 5alfa redüktaz • Gonadal fonksiyonların düzenlenmesi, Adipoz doku, KC, Hipotalamusda T. →Estradiol p450 aromataz

9. ANDROJENLER • T.’un parçalanma ürünleri (inaktif) • Androsteron • Etiyokolanolakton • İdrarla itrah edilirler.

10. ANDROJENLER • ANDROSTENEDİON • DEHİDROEPİANDROSTRON (DHEA) • DHEA SÜLFAT Adrenal medullada sentez edilir. ANDROSTENEDİON → Estron p450 aromataz (Beyin gelişiminde önemli)

13. ANDROJENLER • ♂ T., pubertal gelişimde önemlidir. • Dokularda genel büyümeyi tetikleyici etkisi, • Penil-skrotal büyüme, • Cilt değişiklikleri, kalınlaşması ve yağlanması, renginin koyulaşması, ciltte kan dolaşımının artması, • Pubik-aksillar kılların ve sakalların gelişimi, • Sebasöz bezlerin (sebum üretimi) gelişimi, • Larinksin gelişimi, ses tellerinin kalınlaşması, • İskelet gelişimi ve epifiz plağının kapanması, vücut kitlesinin artması • Prostat, seminifer veziküller gibi aksesuvar bezlerin büyümesi, • Seksüel davranışların uyarılması ve devamı,

14. ANDROJENLER • ♂ T., pubertal gelişimde önemlidir. • Metabolik etkiler Hormon bağlayan ve taşıyıcı proteinlerin azalması Pıhtılaşma faktörlerinin Trigliserid lipazın, α1-antitripsin, haptoglobin ve sialik asidin KC’deki sentezinde artış, Renal eritropoietin sekresyonunda artış, HDL seviyesinde azalma.

15. ANDROJENLER • T., oral yoldan abs. iyi, • Ancak inaktif metabolitlerine dönüşür. • T. TÜREVLERİ (Oral yoldan aktif) • METİLTESTOSTERON • FLUOKSİMESTERON • T. parenteral; • TESTOSTERON PROPİYONAT • ENANTAT • ANDEKANOAT, • SİPİYONAT T ve türevleri testosteron eksikliğinde yerine koyma tedavisinde kullanılır.

16. ANDROJENLER • FARMAKOLOJİK ETKİLERİ-1 • ETKİ MEKANİZMASI T., hedef hücrede hücre içinde etki gösterirler. Ciltte, prostatta, seminal veziküllerde ve epididimiste T. → 5α-dihidrotestosteron (5α -DHT) 5α-redüktaz 5α -DHT dominant androjen’dir. T ve 5α –DHT, sitozolik androjen reseptörlerine bağlanarak çeşitli enzimlerin ve proteinlerin büyüme, farklılaşma ve sentezinde rol oynar.

17. ANDROJENLER • FARMAKOLOJİK ETKİLERİ-2 • TESİR-1 • ♂ PUBERTEDE SEKONDER SEKS KARAKTERİSTİKLERİNİN OLUŞMASI, • ♂ ERİŞKİNDE, YÜKSEK DOZDA T VE TÜREVLERİ GONADOTROPİN SALIVERİMİNİ BASKILAR, İNTERSTİSYEL DOKU VE TÜBÜLLERDE ATROFİ,

18. ANDROJENLER • FARMAKOLOJİK ETKİLERİ-3 • TESİR-2 • ♁ , ANDROJENLER PREPUBERTAL ERKEK KARAKTERİSTİKLERİNİN OLUŞMASINA NEDEN OLUR. • Yüzde ve vücutta kıllanmalar, • Ses kalınlaşması, • Klitoriste genişleme, • Alında kelleşme, • Kaslanma.

19. ANDROJENLER • FARMAKOLOJİK ETKİLERİ-4 • TESİR-3 ANDROJENLERE MARUZİYET, İDRARDA NİTROJEN ATILIMINI AZALTIR; BU DURUM PROTEİN SENTEZİNİN ARTMASINA, PROTEİNLERİN DEGREDASYONUNUN AZALMASINA İŞARETTİR.

20. ANDROJENLER • KLİNİK KULLANIMLARI 1) ♂ ANDROJEN YERİNE KOYMA TEDAVİSİ, 2) JİNEKOLOJİK HASTALIKLAR, 3) PROTEİN ANABOLİK BİLEŞİĞİ OLARAK, 4) ANEMİDE, 5) OSTEOPORÖZDE, 6) BÜYÜMENİN STİMÜLASYONU, 7) SPORDA ANABOLİK STEROİD VE ANDROJEN SÜİSTİMALİ 8) YAŞLANMADA

21. ANDROJENLER • KLİNİK KULLANIMLARI-1 1) ♂ ANDROJEN YERİNE KOYMA TEDAVİSİ, HİPOGONODAL ERKEKLERDE, HİPOPİTÜİTARİZM’DE Uzun etki süreli im, T. ENANTAN T. SİPİYONAT Kısa etki süreli T. PROPİYONAT Oral T. ANDEKANOAT Transdermal, implant pelletler halinde de kullanılır.

22. ANDROJENLER • KLİNİK KULLANIMLARI-2 2) JİNEKOLOJİK HASTALIKLAR, Büyük göğüslerin küçültülmesinde estrojenlerle beraber, DANAZOL (zayıf androjen) endometriyazis tedavisinde, Premenopozal meme kanserinde,, Postmenopozal endometriyal kanamalarda estrojenlerle beraber.

23. ANDROJENLER • KLİNİK KULLANIMLARI-3 3) PROTEİN ANABOLİK BİLEŞİĞİ OLARAK, Travma, cerrahi girişim, uzun süreli hareketsizlik ve ağır hastalıklar sonrasında androjenler ve anabolik steroidler uygun diyet ve egzersizle beraber yararlıdır.

24. ANDROJENLER • KLİNİK KULLANIMLARI-4 4) ANEMİDE, Aplastik anemi, Fanconi anemisi, Orak hücreli anemi, Myelofibrozis, Hemolitik anemi, Rekombinant eritropoietin androjenlerin yerini almıştır.

25. ANDROJENLER • KLİNİK KULLANIMLARI-5 5) OSTEOPORÖZDE, Androjenler ve anabolik steroidler osteoporözde estrojenlerle beraber ya da tekbaşlarına kullanılırlar.

26. ANDROJENLER • KLİNİK KULLANIMLARI-6 6) BÜYÜMENİN STİMÜLASYONU, Gecikmiş pubertede ♂ çocuklarının büyümesini stimüle ederler. Eğer bu ilaçlar dikkatli kullanılırlarsa normal erişkin boyutlarına ulaşır. Tedavi çok şiddetli olursa, hızlı büyüme evresinin ardından epifiz plaklarının erken kapanması nedeniyle tam büyümeye ulaşılamaz. Tedavi süresince epifiz plakları X-ışınları ile radyolojik olarak sık sık incelenmelidir.

27. ANDROJENLER • KLİNİK KULLANIMLARI-7 7) SPORDA ANABOLİK STEROİD VE ANDROJEN SÜİSTİMALİ, Atletler tarafından kas kitlesinin ve performansın arttırılması amacıyla süistimal edilirler.

28. ANDROJENLER • KLİNİK KULLANIMLARI-8 8) YAŞLANMADA. ♂ androjen üretimi yaş ilerledikça azalır; buna kas kitlesinin, kas gücünün ve libidonun azalması eşlik eder.

29. ANDROJENLER • YAN TESİRLER-1 • ♁ VE PUBERTE ÖNCESİ ÇOCUKLARDA ETKİLERİ BELİRGİNDİR. TESTOSTERON ♁ Kıllanma, akne, menstrüasyonun inhibisyonu, klitoral genişleme, sesin kalınlaşmasına neden olur. Serum lipidleri üzerinde etki yaparak aterosklerotik hastalık riskini arttırır. Androjenler yenidoğanda kullanılmamalıdır.

30. ANDROJENLER • YAN TESİRLER-2 • ♁ hamilelerde kullanımı, fetüsta genital anomalilere neden olur. • Sodyum ve su tutulumu özellikle kalp ve böbrek rahatsızlığı olan hastalarda dikkatle izlenmelidir. • Sentetik androjenler ve anabolik türevleri kullanılırken KC fonksiyon testleri dikkatle izlenmelidir. Hepatik fonksiyon bozukluklarında bilirubin seviyelerinde artış ve kolestatik sarılık meydana gelebilir.

31. ANDROJENLER • YAN TESİRLER-3 • Yaşlı ♂, prostatik hiperplazi ve üriner retansiyon meydana gelebilir. • ♂ yerine koyma tedavisi akneye, uyku apnesine, eritrositozise, jinekomastiye ve azoospermiye neden olabilir. • Androjenler yüksek dozda, plazma HDL’yi düşürür, LDL’yi yükseltirler. • Hepatik adenoma ve karsinoma bildirilmiştir, • Agresiviteyi ve psikotik semptomlara yol açabilirler.

32. ANDROJENLER • KONTRENDİKASYONLARI! • HAMİLELERDE, • PROSTAT VE MEME KANSERİNDE, • YENİ DOĞAN VE KÜÇÜK ÇOCUKLARDA, (Çocuklarda büyümenin indüksiyonu için kullanıldıklarında özel dikkat gerektirmektedirler. SOMATOTROPİN tercih edilebilir.) • ÖDEMİN EŞLİK ETTİĞİ KALP VE BÖBREK HASTALIĞI OLANLARDA, • ANABOLİK ANDROJENLERLE TEDAVİ EDİLEN APASTİK ANEMİ’Lİ HASTALARDA HEPATOSELÜLER KARSİNOMA GÖZLENDİĞİ İÇİN CSF (Koloni-Stimüle edici Faktör) tercih edilir.

34. ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER ANDROJENLERİN BASKILANMASI-1 • ♂ İlerlemiş prostat karsinomasında, orşiektomi veya yüksek doz estrojen tedavisi ile androjenler baskılanabilir. • Bu tedavi psikolojik tesirler ve jinekomastiye neden olabilir. • GnRH analogları; GOSERELİN NAFARELİN, BUSERELİN, LÖPROLİD kanda pulsatil değil devamlı verilerek gonodotropin salımını baskılayabilir.

35. ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER ANDROJENLERİN BASKILANMASI-2 LÖPROLİD ASETAT (sc) Prostat karsinomasında, GOSERELİN (sc), • GnRH agonistiyle beraber FLUTAMİD kombinasyonu, androjenik aktiviteyi inhibe eder.

36. ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER ANTİ-ANDROJENLER-1 Fazla miktarda testosteron üreten hastalıkların tedavisinde; 1-Sentez inhibitörleri veya 2-Reseptör antagonistleri kullanılır.

38. ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER ANTİ-ANDROJENLER-1 1- Sentez inhibitörleri KETOKONAZOL Antifungal, Adrenal ve gonodal steroid sentezini inhibe eder, p450 enzimlerini inhibe eder, İnsan plasental aromataz aktivitesini azaltır (ovaryum aromatazına dokunmaz), SHBP’e bağlı estradiol ve dihidrotestosteron’u bağlanma yerlerinden uzaklaştırarak plazmada estradiol:testosteron oranını arttırır, Cushing Sendromunda ve prostat karsinomunda kullanılmaktadır, Reversibl jinekomastiye neden olur.

40. ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER ANTİ-ANDROJENLER-2 1- Sentez inhibitörleri FİNASTERİD T →Dihidrotestosteron (Majör androjen) 5α redüktaz 5α redüktaz enzimini inhibe eder, Oral yoldan aktiftir,feçesten itrah edilir. ♂ Bening prostat hiperplazisinde, İlerlemiş prostatik karsinomada kullanılır. ♁ hirsutizm tedavisinde etkinliği kanıtlanmış olmasına rağmen kadın ve çocuklarda kontrendikedir.

42. ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER ANTİ-ANDROJENLER-3 1- Reseptör Antagonistleri SİPROTERON VE SİPROTERON ASETAT Hedef organda androjenlerin etkisini inhibe eder, LH ve FSH’ı baskılayarak antiandrojen etkinliğini arttırır, ♁hirsutizm ve ♂ aşırı seksüel dürtünün tedavisinde kullanılır, FLUTAMİD Prostatik karsinoma’da etkilidir, Androjen reseptörlerinin kompetitif antagonisti gibi davranır, Hafif jinekomastiye ve reversibl hepatik toksisiteye neden olabilir. ♁ aşırı androjen üretimine karşı da kullanılırlar.

44. ANDROJENLERİN BASKILANMASI VE ANTİANDROJENLER ANTİ-ANDROJENLER-4 1- Reseptör Antagonistleri BİKALUTAMİD Prostatik karsinoma’da etkilidir, Flutamid’den daha az GI yan tesir gösterir. SPİRANOLAKTON Aldosteron’un kompetitif inhibitörüdür, Hedef dokuda androjen reseptörlerine karşı dihidrotestosteronla yarışır, Plazma testosteron ve androsteron seviyesini azaltır. ♁ hirsutizm tedavisinde FİNASTERİD, FLUTAMİD ve SİPROTERON kadar başarılıdır.

46. ♂ KİMYASAL KONTRASEPSİYONAzoospermi • TESTOSTERON ve T. ENANTAT • T + DANAZOL • T. ENANTAT (im) + LEVONORGESTREL • GOSSİPOL Pamukyağı türevi, Seminifer tübül epitelini haraplar ancak testisin endokrin fonksiyonlarını bozmaz, Gossipol ve gossipol aseteik asit, Hipokalemi majör yan tesiridir ve geçici paralize neden olabilir. İntravajinal spermisit kontraseptif olarak da denenmektedir.

47. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ

48. Kaynaklar • Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. • Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.