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HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE

HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE. Nora Hamdani, CHU Albert Chenevier. Généralités. Pathologie neuropsychiatrique graves et fréquente dysfonctionement social et cognitif influence des facteurs génétiques et environementaux : héritable

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HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE

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Presentation Transcript

  1. HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE Nora Hamdani, CHU Albert Chenevier

  2. Généralités • Pathologie neuropsychiatrique graves et fréquente • dysfonctionement social et cognitif • influence des facteurs génétiques et environementaux : • héritable • Risque augmente avec degré de parenté • ni une cause nécessaire ni une cause suffisante, environnement • facteurs environmentaux (intra-uterine malnutrition, viral illnesses, perinatal insults, drug exposure, urban birth, household crowding)

  3. Saison de naissance et schizophrénie BP, SZ Multiple sclerosis BP,SZ Multiple sclerosis

  4. L’hypothèse virale • 1845 : Esquirol «l’aliénation mentale est épidemique » • 1874 : « la théorie du microbe » • 1911 : Bleuler : « lien schizophrénie et processus infectieux» • 1918 : Pandémies de virus (Schizophrénie et encéphalite) • 1970 : Gadjusek et al : virus latents et maladies mentales • 1984 : Crow : «Onset of disease is due to the expression of a 'provirus', which is integrated in the genome, having been acquired either by prenatal infection or in the germ-line from an affected parent; this could explain why the season of birth effect » (Br J Psy)

  5. Grippe et schizophrénie • ∆ saisonnières hivernales • Épidémies de grippe début siècle et sz (variance faible) • Registres Finlandais : stade gestationnel et risque • Maturation cérébrale, atrophie…

  6. Schizophrénie à l’âge adulte et Infections au cours du développement foetal 6.00 4.80 3.60 Odds Ratio 2.40 1.20 0.00 CMV IgG CMV IgM Rub IgG Rub IgM Toxo IgG Toxo IgM HSV1 IgG HSV2 IgG Herv W

  7. Antécédents de Schizophrénie264 Cas/528 Contrôles Fever in Pregnancy Pregnancy Complications Delivery Complications Urban Birth Developmental Delay Family Cat Family Dog 1 2 3 4 Odds Ratio (95% Conf) Scz Research 46:17-23, 2000

  8. Infections et risque de psychose H. Influenzae CMV HSV 1&2 EBV HHV6 BVDV Mumps Varicellae Toxoplasma Symptômes spécifiques?

  9. Déficit cognitif Présent lors des premiers épisodes, sans TT Corrélation troubles cognitifs (episodic memory, working memory, vigilance, executive functions) et dysfonctionnement social déficit cognitif résiduel malgré amélioration, endophénotype

  10. HSV1, déficits cognitifs et schizophrénie Dickerson et al., 2007 (Biological Psy, Arch Gen Psy)

  11. Les taux de CRP sont associés au degré de sévérité des troubles cognitifsn=400(Dickerson et al., 2007) 68.3 ± 13.9 R B A N S 64.1 ± 13.7* ? CRP< 5mg/µl CRP > 5mg/µl *p=0.0047

  12. « Des souris et des hommes »Immune activation during pregnancy leads to cognitive impairment in the offspring • administration virale prénatale : • Anomalies du système dopaminergique • Déficit du PPI • Déficit cognitif plus marqué chez adultes vs juvénile • Amélioration sous CLZ Ozawa et al., Biol Psy, 2006

  13. Retrovirus Endogènes Borderland Between Viruses and Genes Empreintes d’infections rétrovirales antérieures : “virus fossiles” Transmission Mendélienne Amplification et transposition au cours du temps : plusieurs copies ADN 8% du génome humain Organisation génomique équivalente aux rétrovirus éxogènes (HIV, HTLV) Association maladies auto-immunes. HERV-W Gènes GAG et Env codent protéines d’enveloppe et capside

  14. Retrovirus Endogènes Activation et Transcription Microbe Hormone Mediator DNA 5’LTR Viral Proteins 3’LTR Gène-environnement

  15. RétrovirusEndogènesSchizophrénie vs Contrôles

  16. HERV-W et schizophrénie • Prévalence chez sujet sain : 8.9 ± 6.2% • GAG et Env : 50% SZ • GAG sz vs C : 0.0001 • Env sz vs C : 0.001 Perron et al., 2008, Biol Psy

  17. HERV-W et schizophrénie • Corrélation Env et GAG avec CRP Immunotoxicité, troubles cognitifs? Activation facteurs environnementaux Perron et al., 2008, Biol Psy

  18. Implications Thérapeutiques Valcyclovir therapy (Dickerson et al., 2003) Antiviral après minimum 3 semaines TT Neuroleptique 16 semaines de TT, Patients (+) CMV : amélioration PANSS tot, G, neg, positive Anti-réplication (état quiescent, neurotropisme)

  19. AINS et schizophrénie • Anti-cox2 • Randomisée, double aveugle, • n=25 risperdal • n=25 risperdal+celecoxib • TT 5 semaines, • Effet significatif 2ème semaine • Effets anti-inflammatoires, et immunitaires, action sur les NT

  20. Conclusions Dans la schizophrénie, on retrouve : augmentation transcription des HERV-W augmentation taux d’anticorps (CMV) Traces d’infection HSV-1 et Toxoplasma gondii associées aux troubles cognitifs dans la schizophrénie. Exposition maternelle aux agents infectieux associée à un risque ultérieur de schizophrenia à l’âge adulte. L’administration d’antiviraux ou d’AINS pourrait réduire les symptômes chez certains patients schizophrènes.

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