Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: propriétés pharmacodynamiques

1. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: propriétés pharmacodynamiques P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 31076 TOULOUSE cedex Update: Avril 2012

2. Propriétés pharmacodynamiques des AINS Inflammation  Anti-inflammatoire Fièvre  Antipyrétique Douleur  Antalgique/Analgésique Autres propriétés

3. Propriétés anti-inflammatoires des AINS

4. Inflammation chirurgicale Red, Warm & Swollen (Flare, Flush & Weal )Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Loss of function.

5. Inflammations associées aux infections Application des AINS aux bronchopneumonies

6. Inflammations ostéo-articulaires(associées à l’arthrose) • L’arthrose (osteoarthritis en anglais) correspond à une dégradation progressive du cartilage qui perd sa souplesse et son élasticité. À cela s'ajoute une perte de qualité du liquide synovial qui lubrifie l’articulation. • L’arthrose est le résultat d’un déséquilibre des mécanismes de synthèse et de dégradation du cartilage. • l’arthrose finit par provoquer une inflammation douloureuse

7. Les AINS n'agissent pas sur l'évolution de l'arthrose, mais sur ses symptômes. Chez l’homme le traitement de première intention de l’arthrose est le paracétamol afin d’éviter les effets secondaires des AINS Inflammations ostéo-articulaires(associées à l’arthrose)

8. Modèles d'étude des AINS In Vitro ou Ex Vivo Action sur les Cyclo-oxygénases ou Cox Cox1 & Cox2 In Vivo Précliniques Espèces expérimentales Espèces de destination Cliniques

9. Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2 Effet Emax COX2 COX1 3 0.3 (µg/mL) EC50, COX-1 EC50, COX-2

10. On exprime l’activité (en fait la puissance ou potency) relative de l’AINS sur COX-1 et COX-2 par le rapport des IC50 contre COX-1 et Cox-2 : Rapport = COX-1 (IC50)/COX-2 (IC50) Plus ce rapport est élevé , plus l’AINS sera qualifié de sélectif vis-à-vis de COX-2 Rem: pour un AINS donné, les ic50 peuvent être très différente selon le modèle, la pureté de l’enzyme, les conditions expérimentales etc. Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2

11. enzyme pure Test sur sang total C’est le test in vitro ou ex vivo le plus pertinent cellules: - macrophages - plaquettes - leucocytes Tests in vitro ou ex vivo pour évaluer l’activité sur les COX

12. La sélectivité des AINS On recherche des AINS ayant une plus grande puissance pour inhiber COX-2 que COX-1 c’est-à-dire des AINS plus sélectifs pour COX-2 afin d’optimiser le rapport bénéfice sur risque Un enjeu thérapeutique et commercial

13. Inhibiteurs COX-1 préférentiel Plus puissants sur COX-1 que COX-2 Inhibiteurs non spécifiques Pas de différence biologiquement significative entre l’inhibition COX-1 ou COX-2 Inhibiteurs COX-2 préférentiels IC50 de COX-2 de 2 à 100 fois plus petite que celle de COX-1 Possibilité d’obtenir des effets anti-inflammatoire et analgésique avec des doses qui inhibent COX-2 mais pas ou peu COX-1 Aux doses élevées, des effets secondaires cliniquement significatifs en relation avec une inhibition COX-1 peuvent être observés Inhibiteurs COX-2 sélectifs Sélectivité de plus de 100 fois pour l’inhibition COX-2 Pas d’inhibition de COX-1 in vivo (pas d’ulcère du tube digestif (lié à une inhibition COX-1) ou d’effet sur les plaquettes) même pour des doses maximales Classification des inhibiteurs COX-2

14. COX-1 préférentiels Kétoprofène Védaprofène flunixine Classification des AINS vis à vis de leur sélectivité anti-COX-2 • COX-2 préférentiels • Carprofène • Méloxicam • Nimésulide • Ac. Tolfénamique • COX-2 sélectifs • Firocoxib • Robénacoxib • Cimicoxib • Mavacoxib • Non sélectifs • Aspirine • Ibuprofène • phénylbutazone

15. Sélectivité des AINS • Classification of NSAIDs by chemical similarity (panel A), cyclooxygenase (COX) isoform selectivity (panel B), and plasma t1/2 (panel C).

16. Modèles in vivo

17. Carragénine Evaluation de l'oedème par plethysmographie Evaluation de la relation dose/effet Calcul de la DE50 Etude expérimentale in vivo des AINS Les modèles d'oedème de la patte selon Winter

18. Permettent de mettre en évidence les effets AI Ne permettent pas de classer les AINS pour leur intérêt clinique La puissance des effets chez le rat ne préjuge pas de l'intérêt clinique d'un AINS et ne permet pas de classer les AINS entre eux Etude expérimentale des AINS: les modèles rat !

19. Obtenu un vivo sur le rat ou in vitro Indométhacine > naproxene > PBZ > aspirine Concept marketing car le fait d’être plus puissant ne veut pas dire être plus efficace ou avoir un mérite thérapeutique supérieur Un avantage d’un médicament puissant est de permettre de traiter un animal de grand format avec un petit volume (exemple le firocoxib chez le cheval) Notion de puissance (potency) d’un AINS

20. Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles

21. Modèles testant une action pharmacologique de l'AINS ex : modèle de cage tissulaire avec inhibition de la synthèse de la PGE2 Modèles testant une réponse clinique de l'AINS ex: carpite expérimentale chez le cheval et évaluation de la boiterie Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles

22. Modèle d'inflammation:cage tissulaire Une balle de golf (creuse de practice) est placée chirurgicalement sous la peau; après quelques jours, un transsudat s’accumule dans la cavité; en injectant dans la balle un agent phlogogène comme la carragènine, on déclenche une inflammation et la formation d’un exsudat inflammatoire contenant des prostaglandines; les AINS peuvent être testés pour leur capacité à bloquer cette synthèse de prostaglandines A.J. Higgins et al. Development of equine models of inflammation. Vet. Rec. 1987, suppl.120(22) 517-522

23. Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund

24. Freund adjuvant arthritis in horse Carpitis

25. Les critères de jugement Longueur de la foulée Périmètre du carpe Température du carpe Douleur à la flexion Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund

26. Simulation des effets de différentes doses de flunixine avec un modèle PK/PD DOSE mg/kg 2 1 16 Longeur de la foulée (cm) 8 0.5 0 4 16 20 0 8 12 24 heures

27. Modèle réversible d‘inflammation podale au kaolin

28. Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin • Le kaolin (stérilisé) joue le rôle d’un corps étranger qui sera éliminé en 8-10 jour grâce au déclenchement d’un processus inflammatoire. • Les AINS sont testés pendant la phase aiguë de l’inflammation

29. Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin Exemple de tests fonctionnels réalisés pour juger des effets des AINS Test du ramper ; la vitesse de passage sous le tunnel est mesurée Test de vitesse d’ascension d’un escalier

30. Test d’ analgésie chez le chat • Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)

31. Test d’ analgésie chez le chat • Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)

32. L’arthrose et son évaluation

33. Arthrose: définition

34. Modèles d’arthroses (osteoarthritis : OA)

35. Modèle de la section du ligament croisé antérieur (modèle de Pond-Nuki) • L’instabilité articulaire due à la transsection du ligament croisé déclenche une arthrose • Développement de l’arthrose en 1-12 semaines • Arthrose établie à 10-20 semaines • Légère inflammation • Avantage • Modèle bien établi • Durée de l’étude de 12 semaines • limites • Pertinence ? • Reproductibilité ? • Difficulté à mettre en évidence un effet thérapeutique

36. Les essais cliniques

37. Réalisés par les sponsors Publiés dans les médias non-scientifiques (journaux publicitaires, congrès,...) Difficulté d'avoir des critères de jugement avec de bonnes performances métrologiques Biais de publication Essais cliniques des AINS

38. Formulation des conclusions Le produit X n'est pas différent du produit de référence Y Ceci n'est pas la preuve de l'équivalence thérapeutique de X et Y Essais cliniques des AINSessais de non infériorité

40. Méta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien

41. Meta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien 16 articles ont répondu aux critères d’analyse Seul le Méloxicam ( 4 essais) a démontré son efficacité avec un niveau d’évidence élevé Le Carprofène (5 essais) montre également des évidences d’efficacité Pour les autre substances analysées (Etodolac (1 essai) ,Pentosan polysulphate (2 essais), le polysulfate de glycoaminoglycan (1essai), laChondroïtine sulfate (1 essai), un extrait de moule (2 essais) les niveaux d’évidence de l’efficacité sont moyens l’acide hyaluronique administré par voie intra-articulaire (1 essai) n’a pas donné de résultat positif (niveau d’évidence très bas) Il n’ y a pas d’information analysables par cette méthode dans la littérature sur le kétoprofène, la tepoxaline, le déracoxib, l’aspirine , le piroxicam et le firocoxib

42. Le cas de la glucosamine et de la chondroïtine sulfate: quelle preuve de l’efficacité?

43. La chondroïtine sulfate, principal composant des cartilages, est un polysaccharide de poids moléculaire de 10 000 à 50 000, formé d'unités de N-acétylglucosamine sulfate et d'acide glucuronique. Elle est obtenue par extraction à partir de trachées de boeuf Glucosamine et chondroïtine sulfate

44. Méta-analyse sur les effets thérapeutiques de la glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose du genou et de la hanche (3803 sujets) Cliquer sur l’image pour accéder à l’article

45. Résultats d’une méta-analyse sur les effets du glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose de la hanche et du genou chez l’homme Cette méta-analyse, faite à partir de 10 essais, confirme l'inefficacité de la glucosamine et de la chondroïtine  dans le traitement de l'arthrose de la hanche et du genou : par rapport au placebo, elles n'atténuent pas la douleur et ne préviennent pas le pincement de l'espace interarticulaire.

46. Mécanismes d'action des AINS

47. Mécanismes d'action des AINS Interférence avec la synthèse des autacoïdes (médiateurs) de l’inflammation

48. La synthèse des autacoïdes Phospholipides AINS PhospholipaseA2 - - Ac. Arachidonique Corticoïdes Cyclo-oxygenases Lipoxygénase Leucotriènes Eïcosanoïdes - Tepoxaline Thromboxane Prostaglandines PGE2 Prostacycline vasodilatation douleur fièvre Agrégation plaquettaire vasoconstriction vasodilatation anti-thrombogène

49. Deux formes (isoformes) de cyclo-oxygenase - constitutive, (house-keeping) (COX-1) - inductible, pro-inflammatoire (COX-2) Needleman, 1990 Découverte de la cyclooxygenase-2

50. COX1 Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium) Inflammation : mal précisé COX2 Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition SNC, douleur nécrose lésion cérébrale croissance de tumeurs intestinales apoptose Inflammation : induction Rôles physiologiques des COX