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ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI

ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI. Difetti di FUNZIONE su base genetica: Geni mutati codificano per recettori che trasducono il segnale anche in assenza/basse concentrazioni di ligandi

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ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI

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Presentation Transcript

  1. ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI • Difetti di FUNZIONE su base genetica: • Geni mutati codificano per recettori che trasducono il segnale anche in assenza/basse concentrazioni di ligandi • Geni mutati codificano per proteine citoplasmatiche che fanno parte dei sistemi di trasduzione del segnale con • guadagno di funzione (gain-of-function) di funzione • Geni mutati codificanti per proteine ad attività di regolazione negativa di componenti della trasduzione del segnale • hanno una ridotta attività inibitoria (loss-of-function) • 2. Difetti di FUNZIONE su base acquisita: • Fattori esogeni (tossine batteriche, sostanze tossiche) o endogeni (ormoni, molecole biologicamente attive, risposte dell’ospite a danni di diversa natura) alterano la trasduzione del segnale da parte di recettori modificando la funzione di componenti della trasduzione del segnale

  2. 1° messaggero (STIMOLO) Recettore Trasduttore (Enzima o Proteina adattatrice) 2° messaggero Trasduttore (Enzima o Proteina adattatrice) 3° messaggero BERSAGLIO RISPOSTABIOLOGICA

  3. La trasduzione del segnale non è necessariamente lineare, ma più spesso “divergente” o a “rete”

  4. La trasduzione del segnale comporta il più delle volte una modificazione post-traduzionale di proteine. • le più frequenti sono: • Fosforilazione • Ubiquitinazione • Acetilazione • Poli(ADP)ribosilazione • Proteolisi Proteine possono anche essere modificate da processi di ossidazione o nitrosilazione

  5. Una modificazione covalente di una proteina può modificare la sua funzione in diversi modi. Due frequenti sono: 1) una modificazione conformazionale, che nel caso di un enzima ne determina accesso al substrato; 2) la generazione di sito che viene riconosciuto da domini specifici di altre proteine le ain Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

  6. VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI PROTEINA -PROTEINA 1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica: SH3 Pro-x-x-Pro WW Pro-Pro-x-Tyr 2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente: SH2, PTB fosfoTyr 14-3-3 fosfoSer 3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica: C1 diacilglicerolo C2 fosfatidilserina, acido fosfatidico PH, PX fosfoinositidi fosforilati in posizione 3 4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione: Death domain (DD) DD CARD CARD PYD PYD

  7. CLASSI DI MESSAGGERI PRIMARI • MOLECOLE BIOLOGICAMENTE ATTIVE ED IN GRADO DI • INTERAGIRE CON DIVERSI BERSAGLI CELLULARI A DISTANZA • O NELLA SEDE DI PRODUZIONE. II. MOLECOLE ADESIVE IMPLICATE NELL’INTERAZIONE CELLULA-CELLULA E CELLULA-PROTEINE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE (ECM). • PICCOLE MOLECOLE A BREVE EMIVITA IN GRADO DI • ATTRAVERSARE LA MEMBRANA PLASMATICA • (ROIs, NO E RNIs, GLUCOSIO, OSSIGENO) IV. STIMOLI MECCANICI

  8. La trasduzione del segnale ha spesso come ultimo bersaglio la regolazione della trascrizione genica. Recettori cellulari per agonisti di diversa natura possono agire secondo due modalità Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

  9. Receptor Protein Tyrosine Phosphatases

  10. Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

  11. P P P P Fattore di crescita (GF) Residuo di tirosina

  12. P P P P SH2 SH2 • ENZIMI: • PLCg • Tirosin chinasi citoplasmatiche (Src) • Fosfatidil inositolo 3-chinasi (mediante • adattatore p85) • Tirosin fosfatasi (SHP1/2) • “ADATTATORI”: • Grb2 • Shc • Nck • IRS

  13. Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

  14. Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

  15. Regolazione delle small GTP-bindingproteins Guanine nucleotide Exchange Factor GTPase Activating Protein Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor

  16. FAK-P IRS-P LAT-P 1. Ras viene attivato da proteine fosforilate in tirosina

  17. INTEGRINE FATTORI DI CRESCITA 7TMRs RECETTORI IMMUNI SH2 SH3 GEF YP Grb2 Sos1 Ras Raf MAP kinase kinase kinase (MAPKKK); Ser/Thr MEK1, MEK2MAP kinase kinase (MAPKK); Ser/Thr e Tyr ERK1, ERK2MAP kinase (MAPK); Ser/Thr Elk-1, Ets1, Sap1a, c-Myc, Tal, TRANSCRIPTION FACTORS

  18. Sindromi NCFC (neuro-cardio-facciali-cutanee) o CFC (cardio-facciali-cutanee). Sindromi caratterizzate da diverse combinazioni di anomalie facciali, difetti cardiaci, bassa statura e ritardo mentale Ras-GDP Neurofibrimina (Ras GAP) Ras-GTP SHP2 Raf ? MEK 1/2 ? ERK 1/2 JuvenileMyelomonocyticLeukemia

  19. SHP2 può favorire attivazione di Ras attraverso diversi meccanismi

  20. VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI PROTEINA -PROTEINA 1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica: SH3 Pro-x-x-Pro WW Pro-Pro-x-Tyr 2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente: SH2, PTB fosfoTyr 14-3-3 fosfoSer 3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica: C1 diacilglicerolo C2 fosfatidilserina, acido fosfatidico PH, PX fosfoinositidi fosforilati in posizione 3 4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione: Death domain (DD) DD CARDCARD PYDPYD Importanti nell’assemblaggio di inflammosoma

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