Introduction to Infectious Diseases

1. İ. Çağatay Acuner M.D., Clinical Microbiologist, AssistantProfessor Department of MicrobiologyFaculty of Medicine, Yeditepe University, Istanbul cagatay.acuner@yeditepe.edu.tr Introduction to Infectious Diseases

2. Biyoçeşitlilik • Biyolojik çeşitlilik: Alfa-çeşitlilik; lokal ekosistemlerdeki çeşitlilik, beta-çeşitlilik; alanlardaki ekosistemler arasındaki çeşitlilik, gama-çeşitlilik; bölgesel ve global ekosistemler arasındaki çeşitlilik. • Yerkürede 13-14 milyon farklı türün yaşamakta olduğu tahmin edilmektedir. • Yalnızca yaklaşık 1.75 milyon tür bilimsel olarak tanımlanabilmiştir: • Eski adıyla Monera (bakteriler, mavi-yeşil algler, spiroketler) evreninde 10 binden fazla tür, • Protista (protozoonlar ve çeşitli algler) evreninde 250 binden fazla tür, • Fungi (mayalar, küfler, mantarlar) evreninde 100 binden fazla tür, • Plantae (bitkiler) evreninde 250 binden fazla tür, • Animalia (hayvanlar) evreninde 1 milyondan fazla tür tanımlanmıştır. • 1 gram toprakta 10 milyar bakteri ve binlerce farklı tür bakteri (4600) bulunduğu (kültüre edilebilenden en az 200 kat fazla) anlaşılmıştır. • Mikroskop altında görülebilen mikroorganizmaların % 1’inden azı kültüre edilebilmiştir. • Prokaryotlarda, 1 milyondan fazla tür olduğu sanılmaktadır; SSUrDNA tekniği ile yalnızca 6200 tür tanımlanmıştır. • Prokaryot çeşitliliğinin kültüre edilebilirliği, örneğin alındığı ortama göre, %0.001-1-15 arasında değişmektedir.

3. Biyoçeşitlilik • Günümüzde, asellüler formlar (prionlar, virusler, viroidler) dışında rRNA dizi analizi temelinde yapılan çalışmalarla 3 alana (“domain”) ayrılmıştır : • Archaea, • Eubacteria (Prokaryot hücre, unisellüler), • Eucarya (Ökaryot hücre, uni- veya multi-sellüler; Algae, Protozoa, Fungi, Animalia). • Gastrointestinal mikroflorada, 400 farklı bakteriyel filotip saptanmıştır. • Sargasso denizinin birkaç yüz litresinde, 1880 tahmini genomik türe ait, daha önce bilinmeyen 1.2 milyon gen saptanmıştır. • Bakteriyofajlar ise, doğada, sayıca en fazla olan biyolojik sistemlerdir (1031), çok fazla biyolojik çeşitliliğe sahiptirler ve en hızlı replike olanlardır (saniyede 1024 bakteriyi infekte ederler); • aynı çevreyi paylaşan bakteriler arasındaki gen akışının sürekliliğini sağlarlar. • Doğal çevrelerde, mikrobiyal çeşitlilik ölçütleri; • nükleotid, gen, genotip, tür, filogenetik, evrimsel, ekolojik, fonksiyonel, morfolojik, yapısal, metabolik, metabolit, protein, vd. çeşitlilikleridir. • Yaklaşık 3.5 milyar yıl önce Archaee ve Eubacteria ayrımı, 2.4 milyar yıl önce ilk beta-laktamazların ortaya çıkışı, 2.2 milyar yıl önce Gram-pozitif/negatif bakteri ayrımı, 400 milyon yıl önce TEM/SHV enzimleri ayrımı, 120-160 milyon önce Escherichia coli, Salmonella enterica ayrımı, 150 milyon yıl önce Mycobacterium cinsinin oluşumu, 15 bin yıl veya 900 bin yıl-1.5 milyon yıl önce önce Mycobacterium tuberculosis ayrımı gerçekleşmiştir.

4. Varlıkbilimsel (ontolojik) ve durumsal (“state”) kategorilerin ilişkileri (G. Tamás, 1986. p.501. In Tamás G., The Logic of Categories, Akadémiai Kiadó, Budapest, Hungary)Değişim; temel bir varlık kategorisidir ve evrimi oluşturan temel güçtür • Evrim; • varyasyonun (değişimin) • a) üretimi, • b) dağıtımı-yayılımı, • c) seçilimi • süreçleri ile, • bu süreçlerin sonucunda oluşan • d)biyolojik çeşitlilik (“biological diversity”) değişiklikleridir. 5.ch (7. m=matter; madde, 6. dev=development; gelişme, 5. ch=change; değişme, 4. ph=phenomenon; fenomen/görüngü, 3. mo=motion; hareket, 2. e=existent; varlık, 1. ne=non-existent; yokluk, 8. st=standstill; durallık.)

5. Evrimsel dinamikleri oluşturan evrimsel güçler, bileşenler ve fenomenlerEvrim, biyolojik çeşitlilik değişikleri ile sonuçlanır;OTU düzeyinde “zenginlik” ve OTU veya subOTU düzeyinde sayıca “yoğunluk” • Evrim; • varyasyonun (değişimin) • a) üretimi, • b) dağıtımı-yayılımı, • c) seçilimi • süreçleri ile, • bu süreçlerin sonucunda oluşan • d)biyolojik çeşitlilik (“biological diversity”) değişiklikleridir. OTU, subOTU OTU

6. Evrimsel dinamikleri oluşturan evrimsel güçler, bileşenler ve fenomenlerEvrim, biyolojik çeşitlilik değişikleri ile sonuçlanırComplex Adaptive Systems

7. Evrim; mikro-evrim ve makro-evrim sürekliliği sergiler“Continuum of micro- and macro-variation” “Continuum of micro- and macro-evolution” Kuram: Popülasyon genetiği, Moleküler evrim (Nötral, Nötrale-yakın) Sistem: Popülasyon Sub-sistem: “Deme” Evrimleşme Birimi: Bireysel (tek) gen Biyoçeşitlilik birimi: Alel Kuram: Topluluk (“community”) ekolojisi Sistem: Meta-topluluk Sub-sistem: Lokal topluluk Evrimleşme Birimi: Bireysel organizma Biyoçeşitlilik birimi: Tür Mikro-evrim ve Makro-evrim Sürekliliği Mikro-varyasyon Makro-varyasyon Mikro-evrim Evrim Makro-evrim Ayrı ekolojik nişlere adapte Ekotipler (türler)-arası (milyonlarca yıl/yüzbinlerce yıl) Klonal-kompleksler Klonlar İlişkisiz Klonal-kompleksler-arası (yüzbin yıllar/milyon yıllar) Klonal-kompleks-içi= Klonlar-arası Panmiksik popülasyonlarda (µ/r=↓; serbestçe rekombine olan) (haftalar/dekatlar) Klonal-kompleks-içi= Klonlar-arası Klonal popülasyonlarda (µ/r=↑; daha çok mutasyonla evrimleşen) ( dekatlar/bin yıllar) İlişkili Klonal-kompleksler-arası (dekatlar/bin yıllar/yüzbin yıllar) +(haftalar/aylar/yıllar)→intragenik,intrasellüler rekombinasyon→”rearrangement” + μ (örn. spa-)

8. Mikro-evrim - makro-evrimsürekliliği ve Epidemiyolojik fenomenler-evrim geçişimliliği “Continuum of micro- and macro-variation” or “Continuum of micro- and macro-evolution” and “Transitivity of epidemiological phenomenons and evolution” Evrim ve Epidemiyolojik Fenomenler Geçişliliği Mikro-evrim ve Makro-evrim Sürekliliği Sporadi Endemi Endemi Mikro-evrim Evrim Makro-evrim Epidemiyolojik Fenomenler Mikro-epidemi Mikro-epidemi Epidemi (+Allodemi “Gen”-epidemisi) Epidemi (+Allodemi “Gen”-epidemisi) Pandemi (Biyocoğrafyada Epidemik Klonal Disseminasyon)

10. İnfeksiyon zinciri (Bulaş Döngüsü) (“Chain of transmission”, “chain of infection”) Doğa (cansız çevre), hayvan veya insan başka konak, aynı konak non-steril (floralı) kompartmanı Vektör, ara konak İnfeksiyöz etken Duyarlı konak Rezervuar Vücut dışında yayılma (saçılma) İnfeksiyon Zinciri İnfeksiyöz doz Giriş Kapısı Çıkış Kapısı Yüzeyel-lokal infeksiyon veya sistemik infeksiyon, invazyon ve vücut içinde yayılma Tutunma-yerleşme, çoğalma, kolonizasyon Bulaş Biçimi ve Yolu Taşıyıcılık Doğrudan veya dolaylı, horizontal veya vertikal, doğal yolla veya doğal-olmayan yolla Konağın immun yanıtı ile hasar Konağın doğal ve edinsel immun yanıtı ile korunma

11. Symbiotic relations between two organisms Pathogen Mims’s Medical Microbiology, p:67, Mosby, 2008.

12. İnfeksiyon hastalığı • Diğer türlerden bağımsız olan fotoototrof ve kemoototrof türler dışında kalan türler arasındaki (“interspecies”) • kommensalizm, • mutualizm, • parazitizm biçimindeki • simbiyotik ilişkiler içinde, • “infeksiyöz” nitelikteki • mikroorganizmalarla, • makroorganizmalarla • insan arasındaki ilişkiler sırasında gelişebilen hastalıklardır.

13. İnfeksiyon hastalığı, Aktarılabilir hastalık, Taşınabilir hastalık • İnfeksiyon hastalığı (“Infectious diaseses”): İnfeksiyöz organizmaların veya toksik ürünlerinin neden olduğu tüm hastalıklardır. • İnfeksiyon hastalıklarının ekzojen etkenlerle oluşan alt kümeleri; • Aktarılabilir hastalıklar (“Communicable diseases”): Bir infekte kişiden diğerine, doğrudan veya dolaylı olarak taşınan hastalıklardır. • Taşınabilir hastalıklar (“Transmissible diseases”): Bir kişiden diğerine ‘doğal olmayan’ yollarla (“unnatural routes”) taşınan hastalıklardır. Giesecke J. 2002. p.13. In: GieseckeJ. Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London.

14. Body surfaces as sites of microbial infection and shedding

15. Bacterial Disease Production • Disease is caused by damage produced by the bacteria plus the consequences of innate and immune responses to the infection. • The signs and symptoms of a disease are determined by the function and importance of the affected tissue. • The length of the incubation period is the time required for the bacteria and/or the host response to cause sufficient damage to initiate discomfort or interfere with essential functions.

16. Spesifik bir hastalığın mikrobiyal etkenini belirlemek için Koch Postülatları (Robert Koch, 1890) Robert Koch, tek bir tür mikrop ile belirli hastalıklar arasındaki ilişkiyi “germ teorisi” ile ilk kez ileri süren bilim adamıdır. Bakterileri, besiyerinde, koloniler biçiminde ilk kez üretmiştir. (Mycobacterium tuberculosis ve Vibrio cholerae’yi keşfetmiştir.) • Hastalığı oluşturduğu düşünülen mikroorganizma her hasta kişiden izole edilmelidir. • Mikroorganizma in vitro koşullarda saf olarak üretilmelidir. • Aynı mikroorganizma duyarlı deney hayvanlarında tipik hastalık tablosunu oluşturmalıdır. • Deneysel olarak enfekte edilen canlıdan yine aynı organizma izole edilmelidir. • Bu ilkeler, tıptaki araştırmalara, bir düzen ve açıklık getirebilmiştir. Ancak, her durumda geçerli değildir, modifiye edilmiştir.

17. Spesifik bir hastalığa yol açan mikrobiyal etkenin genetik belirleyicisini (“genetic determinant”) saptamak için Falkow Postülatları (“Koch Postülatlarının Moleküler Eşdeğerleri”) • Falkow, belirli bir bakteriyel bileşenin bir virulans determinantı olarak işlev gördüğünün gösterilebilmesi için ölçütler tanımlamıştır: • Etken türünün (“species”) patojenik üyelerinde bu özellik (bileşen ve özelliği) bulunmalıdır. • İlgili genin inaktivasyonu, azalan virulansla ilişkili olmalıdır. • Genin aktivitesinin geri döndürülmesi, patojenin virulansını yeniden ortaya çıkarmalıdır. • (Örn. Escherichia coli’lerde bulunan pilusların (“pili”) genleri,üroepitelyal hücrelere adherasyon sağlama işlevi ile, bazı kökenlere üriner traktüs infeksiyonu yeteneği kazandırmaları nedeniyle, virulans genlerine örnektir.)

18. Some Basic Definitions • Syndrome= (n x symptom) + (n x sign) (Etiology, etiological agent unknown) • e.g. SARS, AIDS, etc. • nosographical ; description-based clinical entities • symptom; a manifestation of pathological process that patient feels • sign; a manifestation of pathological process that physician detects (in physical exam) • complaint; most disturbing symptom that cause the patient seek medical help • Disease= etiology; etiological agent known • e.g. Coronavirus Infection; Pneumonia with Coronavirus, HIV Infection. • nosological; definition-based clinical entities • There are four major approaches (with cross relations) to the scientific domain of Microbiology and Infectious Diseases: • Based on etiological agents • an agent may cause more than one clinical entities • Based on clinical entities or manifestations or syndromes • a syndrome may be caused by mpre than one distinct agents; different agents or mixed infections. • Based on diagnostic methods/techniques (=contribution of laboratory in clinical decision-making process) • a diagnostic method or technique may be used in the diagnosis of more than one one clinical entity and etiological agent • Based on intervention modality or therapeutic agents • an intervention modality or therapeutic agent may be used against more than one etiological agent or clinical entity

19. Major Clinical Syndromes in Infectious Diseases (Based System/Organ Manifestations) • Fever • Fever of Unknown Origin • The Acutely İll Patient with Fever and Rash • Upper Respiratory Tract Infections • The Common Cold • Pharyngitis • Acute Laryngitis • Acute Laryngotracheobrochitis • Otitis Externa, Otitis Media, and Mastoiditis • Sinusitis • Epiglottitis • Infections of Oral Cavity, Neck, and Head • Pleuropulmonary and Bronchial Infections (Lower Respiratory Tract Infections) • Acute Bronchitis • Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Chronic Bronchitis, and Acute Exacerbations • Brochiolitis • Acute Pneumonia • Pleural Effusion and Empyema • Lung Abscess • Chronic Pneumonia • Cystic Fibrosis

20. Major Clinical Syndromes in Infectious Diseases (Based System/Organ Manifestations) • Urinary Tract Infections • Asymptomatic/Symptomatic, Acute/Chronic • Upper/Lower • Complicated/Uncomplicated • Sepsis, Severe Sepsis, and Septic Shock (Bloodstream Infections) • Intra-abdominal Infection • Peritonitis and Intraperitoneal Abscesses • Infections of the Liver and Biliary System • Pancreatic Infections • Splenic Abscess • Appendicitis • Diverticulitis and Typhlitis • Cardiovascular Infections • Endocarditis and Intravascular Infections • Infections of Prostetic Valves and Other Cardiovascular Devices • Myocarditis and Pericarditis • Mediastinitis • Central Nervous System Infections • Acute Meningitis • Cerebrospinal Fluid Shunt Infections • Chronic Meningitis • Encephalitis, Myelitis and Neuritis • Brain Abscess • Subdural Empyema, Epidural Abscess, and Suppurative Intracranial Thrombophlebitis

21. Major Clinical Syndromes in Infectious Diseases (Based System/Organ Manifestations) • Skin and Soft Tissue Infections • Cellulitis and Subcutaneous Tissue Infections • Myositis • Lymphadenitis and Lymphangitis • Esophagitis • Nausea, Vomiting, and Noninflammatory Diarrhea • Antibiotic-Assocaited Colitis • Inflammatory Enteritides • Enteric Fever and Other Causes of Abdominal Symptoms with Fever • Foodborne Disease • Tropical Sprue/Enteropathy • Whipple’s Disease • Bone and Joint Infections • Infectious Arthritis of Native Joints • Osteomyelitis • Infections with Prostheses in Bones and Joints • Diseases of Reproductive Organs and Sexually Transmitted Diseases • Genital Skin and Mucous Membrane Lesions • Urethritis • Vulvovaginitis and Cervicitis • Infections of the Female Pelvis • Prostatitis, Epididymis, and Orchitis

22. Major Clinical Syndromes in Infectious Diseases (Based System/Organ Manifestations) • Eye Infections • Microbial Conjunctivitis • Microbial Keratitis • Endophthalmitis • Infectious Causes of Uveitis • Periocular Infections • Hepatitis • Acute Viral Hepatitis • Chronic Viral Hepatitis • Acquired Immunodeficiency Syndrome • Miscellaneous Syndromes • Chronic Fatigue Syndrome • Approximately 100 (>87) major clinical syndromes in infectious diseases • Approximately 100 infectious (etiological) agents • Bacterial • Viral • Fungal • Parasitic • Community-Acquired versus Nosocomial (Healthcare-associated) Infections • Acute versus Chronic, Overt versus Latent • Population characteristics; pediatric, geriatric, immunocompromised, immunodeficient, immunosuppressed (opportunistic infections) • Coinfection, superinfection, mixed infections • Relapse, recurrence, persistence, recovery • Risk factors; depends on the epidemiolgical dynamics and life cycle/style of the inefctious agent and host characteristics; e.g. environmental exposure, exposure to invasive procedures, age group, other population characteristics, etc.

23. Diagnostic Cycle in Infectious Diseases

24. Some Basic Definitions • Specimen, n – • 1) The discrete portion of a body fluid or tissue taken for examination, study, or analysis of one or more quantities or characteristics to determine the character of the whole; • 2) Colloquial and contextual, a urine or sperm (ejaculate) specimen; • 3) Diagnostic specimen, n - Any human or animal material that is to be used for diagnostic testing, including, but not limited to, excreta, secreta, blood and its components, tissue, and tissue fluids (Cf. H5). • Specimen types, specimen collection techniques, specimen requirements, specimen labelling, specimen requisition, specimen storage and transport conditions, specimen rejection criteria, specimen processing techniques, specimen preparation. • Test, n – • 1) In Medicine, an examination or procedure for determining the presence or absence of a particular condition; • 2) In the Clinical Laboratory, a qualitative, semiqualitative, quantitative, or semiquantitative procedure for detecting the presence of, or measuring the quantity of an analyte. • Diagnostic test: A measurement or examination used to classify patients into a particular class or clinical state. • Clinical state: A state of health or disease that has been defined either by a clinical definition or some other independent reference standard. Examples of clinical states include "no disease found," "disease 1" (where 1 represents the first clinical state under consideration), "disease 2" (where 2 represents the second clinical state under investigation), and so on.

25. Mechanisms of Bacterial Pathogenesis • To a bacterium, the human body is a collection of environmental niches (warmth, moisture, and food necessary for growth) • Bacteria have acquired genetic traits to: • enter (invade) the environment, • remain in a niche (adhere or colonize), • gain access to food sources (degradative enzymes), • escape clearance by host immune and nonimmune protective responses (e.g., capsule). • Mechanisms that bacteria use to maintain their niche and the byproducts of bacterial growth (e.g., acids, gas) cause damage and problems for the human host. • Many of these genetic traits are virulence factors, which enhance the ability of bacteria to cause disease. • many bacteria cause disease by directly destroying tissue • some release toxins, which are then disseminated by the blood to cause system-wide pathogenesis. • surface structures of bacteria are powerful stimulators of host responses: • (acute phase: interleukin-1 [IL-1], interleukin-6 [IL-6], tumor necrosis factor [TNF]), which can be protective but are often the significant causes of the disease symptoms (e.g., sepsis). • Production of disease results from the combination of; • damage caused by the bacteria and • the consequences of the innate and immune responses to the infection.

26. İnfeksiyöz Etkenler için Zorunlu Basamaklar • Duyarlı konak ile karşılaşma • konak duyarlılığı • bulaş yolu • Vücut içine giriş ve tutunma • 4 majör tipte giriş stratejisi; • antimikrobiyal savunma sağlam iken → mikrobiyal tutunma-penetrasyon, ısıran artropod, deri yarası-hayvan ısırığı • antimikrobiyal savunma bozuk iken → vücut-içi kompartmanları arası geçiş • giriş yerleri; deri, konjunktiva, respiratuvar (+orofarengeal giriş) traktüs, GI traktüs, ürogenital traktüs • Vücut-içinde yerel veya genel yayılma • lenf yolu, kan yolu, sinir yolu, BOS yolu, diğer (plevral veya peritoneal kavitede komşuluk yolu) • Çoğalma • değişik çoğalma hızları • Konak savunmasından kaçınma • doğal non-adaptif savunmadan kaçış (fagositi öldürme veya fagositle ölümden kaçma, silier aktiviteyle etkileşim, alternatif kompleman yoluyla etkileşim, demir-bağlayan moleküller üretme, interferonu bloklama) • adaptif savunmadan kaçış • hızlı giriş-çıkış • yavaş giriş-çıkış • antijenlerin saklanması (hücre-içi parazitlik, dolaşımdaki lenfositlerin erişemeyeceği yerde kolonizasyon, konak yapısını taklit, yüzey kaplama) • immun modülasyon • antijenik varyasyon • immunsupresyon • Vücutta doku hasarı oluşturma (zorunlu değildir; ancak sıklıkla oluşur) • doğrudan (hücre sitolizi, ekzotoksin yoluyla, endotoksin yoluyla) • dolaylı (doğal immun savunma mekanizmalarıyla, adaptif immun savunma mekanizmalarıyla→hipersensitivite) • Vücuttan saçılma (çıkış) • respiratuvar-salivar (+orofarenks), fekal-oral (GI), venereal (ürogenital), vektör (ısıran artropod) ile temas (deri), vertebralı rezervuar (çıkartıları, sıvıları, dokuları) ile temas, süt ile, kan ile • Çevre ortamında dayanıklılık • görece dayanıklı veya dayanıksız

27. İnfeksiyöz Etkenler için Zorunlu Basamaklar (4+4=8 basamak) • Duyarlı konak ile karşılaşma • konak duyarlılığı • bulaş yolu (“transmission route”) • Vücut içine giriş (“entry”) ve tutunma (“adherence”, “attachment”) • 4 majör tipte giriş stratejisi; • antimikrobiyal savunma sağlam iken → a.mikrobiyal tutunma-penetrasyon, b. ısıran artropod, c. deri yarası-hayvan ısırığı • antimikrobiyal savunma bozuk iken → d. vücut-içi kompartmanları arası geçiş • giriş yerleri; deri, konjunktiva, respiratuvar (+orofarengeal giriş) traktüs, GI traktüs, ürogenital traktüs • Vücut-içinde yerel veya genel yayılma (“invasion”, “dissemination”, “spread”) • lenf yolu, kan yolu, sinir yolu, BOS yolu, diğer (plevral veya peritoneal kavitede komşuluk yolu) • Çoğalma (“replication”, “reproduction”, “multiplication”) • değişik çoğalma hızları

28. İnfeksiyöz Etkenler için Zorunlu Basamaklar (4+4=8 basamak) • Konak savunmasından kaçınma (“evasion”) • doğal non-adaptif savunmadan kaçış (fagositi öldürme veya fagositle ölümden kaçma, silier aktiviteyle etkileşim, alternatif kompleman yoluyla etkileşim, demir-bağlayan moleküller üretme, interferonu bloklama) • adaptif savunmadan kaçış • hızlı giriş-çıkış • yavaş giriş-çıkış • antijenlerin saklanması (hücre-içi parazitlik, dolaşımdaki lenfositlerin erişemeyeceği yerde kolonizasyon, konak yapısını taklit, yüzey kaplama) • immun modülasyon • antijenik varyasyon • İmmunsupresyon • Vücutta doku hasarı oluşturma (zorunlu değildir; ancak sıklıkla oluşur) (“cell or tissue destruction or damage”) • doğrudan (enzimlerle hücre sitolizi, ekzotoksin yoluyla, endotoksin yoluyla) • dolaylı (doğal immun savunma mekanizmalarıyla, adaptif immun savunma mekanizmalarıyla→hipersensitivite) • Vücuttan saçılma (çıkış) (“shedding”, “spread”, “exit”) • respiratuvar-salivar (+orofarenks), fekal-oral (GI), venereal (ürogenital), vektör (ısıran artropod) ile temas (deri), vertebralı rezervuar (çıkartıları, sıvıları, dokuları) ile temas, süt ile, kan ile • Çevre ortamında dayanıklılık (“resistance”) • görece dayanıklı veya dayanıksız

29. İnfeksiyon Etkeni Türleri (Yaşam ağacındaki filogenetik sınıflandırma anlamında değil, infeksiyona yol açarken kullandığı genel strateji anlamında) • Dört tip infeksiyon etkeni genel stratejisi ayırt edilebilir; • Normal sağlıklı konakların vücut yüzeylerine tutunmak veya penetre olmak için özgül mekanizmalara sahip olan etkenler (çoğu virusler ve belirli bakteriler) • Normal sağlıklı konaklara, ısıran artropodlar aracılığıyla sokulan etkenler (örn. malarya, veba, tifüs, sarı humma) • Normal sağlıklı konaklara, deri yaraları veya hayvan ısırıkları ile giriş yapan etkenler (klostridiumlar, kuduz virusu, Pasteurella multocida) • Normal sağlıklı bir konağı, yalnızca konağın yüzeyel veya sistemik savunmaları bozulduğu zaman infekte edebilen etkenler (yanıklarda, vücuda yabancı cisim sokulmasında -kanüller, kateterler- , erkeklerde ki üriner traktüs infeksiyonunda -urolitiyazis, prostat hipertrofisi-, başlangıçtaki viral hasarın ardından gelişen bakteriyel pnömoni -post-influenza- , deprese immun yanıt durumlarında –immunsupresif droglar veya AIDS gibi hastalıklar-)

30. İnfeksiyöz Etken veya Toksik Ürünleri (ve neden olduğu immun yanıta bağlı hasar) • İnfeksiyöz Etken (Mutlak patojen, oportunistik patojen) • Tek etken • Sellüler • Prokaryot • Bakteri • Ökaryot • Mantar • Parazit • Asellüler • Virüs • Prion • Çok etken • Ko-infeksiyon • Süper-infeksiyon • Biyofilm infeksiyonları • İnfeksiyöz Etkenin Toksik Ürünleri • Toksin • Ekzotoksinler • Endotoksinler • Enzimler • Konağın İmmun Yanıtına Bağlı Hasar • Doğrudan hasar • Dolaylı hasar

31. İnfeksiyöz Etken-Konak Olası Etkileşimleri Mayhall C.G. (ed.) Hospital Epidemiology and Infection Control, p:8-9, LWW, 2004.

32. Bir İnfeksiyon Hastalığının Kavramsal Model Denklemi ve İnfeksiyözite, Patojenite, Virulans Ip = (D x S x T x V)/Hd Ip ; enfeksiyon hastalığının olasılığı D; konağa transmisyonu yapılan mikroorganizma dozu (sayısı) (infeksiyöz dozun altında, eşit veya üstünde olabilir) S; etkenle temas eden konağın bulaş-alıcı yeri sayısı (giriş-yeri sayısı) T; temasın süresi (tutunma ve çoğalma için yeterlidir veya değildir) V; etkenin virulansı, Hd; konağın, enfeksiyonu önlemeye çalışan savunma yanıtlarının birleşik kuvveti Infectivity = P(Transmission|Exposure) Pathogenicity = P(Disease|Transmission) Virulence = P(Complication|Disease)

33. İnfeksiyözite (“Infectivity”), İnfeksiyöz doz (“Infectious dose”), Taşıyıcı (“Carrier”) • İnfeksiyözite; infeksiyon hastalığı etkeninin (mikroorganizmanın, makrorganizmanın), konağın içinde çoğalma ve invazyon yeteneğini belirten karakteristiğidir. • İnfeksiyöz doz (ID); İnfeksiyon hastalığı etkeninin, test edilen deney hayvanlarında (veya araştırılmış ise insanda), saptanabilir bir semptom, antikor veya diğer yanıtlara neden olabilen minimum sayısıdır. • ID50 : İnfeksiyon hastalığı etkeninin, test edilen deney hayvanlarının %50’sinde (veya araştırılmış ise insanda), saptanabilir bir semptom, antikor veya diğer yanıtlara neden olabilen minimum sayısıdır. • Letal doz50 (“Lethal dose”); LD50 : İnfeksiyon hastalığı etkeninin, test edilen deney hayvanlarının %50’sinde (veya araştırılmış ise insanda), ölüme neden olabilen minimum sayısıdır. • Taşıyıcı; İnfeksiyon hastalığı etkenini, herhangi bir hastalık kanıtı olmaksızın, veya bazı durumlarda konak immun yanıtı olmaksızın, barındıran bir -konak- bireydir. • Taşıyıcılık; • asemptomatik kolonizasyonda, • asemptomatik hastalık döneminin bir parçası olarak inkübasyon periyodunun latent fazında, • hastalıktan iyileşmeyi izleyen dönemde kronik biçimlerde olabilir. • Taşıyıcılar; • infeksiyon etkenlerini çevreye, aralıklı olarak veya sürekli olarak saçabilirler ve bu yayma-saçma bulaşa neden olabilir. Yayılma-saçılma ve potansiyel bulaş, konağı etkileyen diğer faktörlerle -diğer bir etkenle infekte olmak da dahil- artış gösterebilir.

34. Aderans (“Adherence”), Invazyon (“Invasion”), Toksijenite (“Toxigenicity”) • Aderans; konağa tutunmadır. • konağa giriş tamamlandığında, çoğu etkenin, konağa tutunma için mekanizmaları vardır. • bakteriyel patojenler için, başarılı aderans, genellikle, infeksiyon, patojenite ve virulans için bir ön-gerekliliktir. • etkenin dış yüzeyindeki glikokaliks tabakası veya fimbria’lar (“fimbriae”; “attachment pili”) gibi yapılarla oluşur. • İnvazyon; etkenin konak hücre ve dokularına girebilme yeteneğidir. • Farklı invazyon yolları vardır. • Bazı bakteriler, proteolitik enzimlerin açığa çıkması ile yayılabilir. Diğerleri, intrasellüler ortamda sağkalarak ve böylece konağın kendi hücreleri aracılığıyla diğer dokularındaki hücrelerine yayılabilir. • İnvazyon, bazen, etkenin sağkalımını ve yayılımını kolaylaştırmak üzere konak enzimlerinin veya metabolik yolaklarının dönüştürülmesi ile olur. • Toksijenite; etkenin, toksin üretme kapasitesidir. • Toksin(“toxin”);zehirli maddedir. (“poisonous substance”) • Toksinler,infeksiyon hastalığı etkenleri tarafından üretilen zehirli maddelerdir. Yaklaşık, 220 bakteriyel toksin bilinmektedir. Yaklaşık, %40’ıkonak hücrenin plazma membranlarını hasara uğratır. • Toksinler; ekzotoksinler ve endotoksinler olarak iki ayrı kategoride sınıflanır. • Toksisite (“toxicity”), toksinin zehirleyicilik düzeyidir. • Toksemi (“toxemia”),kanda toksinlerin varlığı durumudur.

35. Patojen mikro/makro- organizma (“Pathogen”), Patojen olmayan mikro/makro-organizma, Fırsatçı patojen mikro/makro-organizma • Patojen: Duyarlı bir konakta infeksiyon hastalığına yol açabilen herhangi bir mikro- veya makro- -organizma veya -parazittir. • Primer patojen (“Primary pathogen”) :Normal sağlıklı konaklarda (örn. normal savunma mekanizmaları olan konaklarda) infeksiyona yol açabilen etkenlerdir. • Mutlak patojen (“Strict pathogen”, “Conventional pathogen”) : Normal sağlıklı konaklarda, infeksiyon hastalığı veya infeksiyon hastalığıyla ilişkili (örn. taşıyıcılık) bir durum dışında görülmeyen, yani, görüldüğünde/saptağında, kesinlikle hastalıkla ilişkili olan etkenlerdir. (örn. Salmonella typhi ve Shigella cinsinde yer alan türler ve Yersinia pestis türü) • Koşullu patojen (“Conditional pathogen”) : Normal sağlıklı konaklarda kommensal iken, virulans faktörü genlerini (örn. plasmidlerdeki ve konjugasyonla, bakteriyofajlardaki ve trandüksiyonla veya patojenisite adalarındaki ve konjugatif transposonlarla aktarılan virulans genlerini) kazandığı zaman patojen duruma geçen etkenlerdir. (örn. gastroenterit ile ilişkili Esherichia coli kökenleri ; ETEC, EPEC, vd.) • Patojen olmayan mikro-/makro-/ organizma: İnsan konağın, duyarlı olmadığı (doğal olarak dirençli olduğu) veya normal flora bileşeni olan etkenlerdir. • Fırsatçı patojen (“Opportunistic pathogen”) : Normal sağlıklı konakta hastalığa yol açmayan, yalnızca, savunması bozulmuş olan konaklarda infeksiyon hastalığına neden olan etkenlerdir. (örn. normal kommensal intestinal flora bileşenleri)

36. Patojenite (“Pathogenicity”) Virulans (“Virulence”) • Patojenite ; Bir etkenin, hastalığa neden olabilme yeteneğidir. • Gereklilikler/Basamaklar: Hastalığa yol açabilmek için, bir infeksiyon etkeni tipik olarak şunları yapabilmelidir; • konağa girmek (belirli bir giriş kapısından) , • konak içinde dokuya adere olabilmek (konak immun savunmasından kaçınabilmek), • konakta bir çeşit hasara neden olmak. • Virulans ; Bir etkenin, patojenlik düzeyidir (şiddeti, ciddiyeti). • Literatürde, değişik tanımlar vardır ve bu tanımların birbiriyle karıştırıldığı, birinin diğeri yerine kullanıldığı görülür.

37. Bir İnfeksiyon Hastalığı Etkenine (İnfeksiyöz Ajana) Maruz Kalma Durumunda Olası Sonuçlar Giesecke J. 2002. p.13. In: GieseckeJ. Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London. Fulminan-Akut-Subakut-Kronik-Latent infeksiyon, Persistans, Relaps, Reaktivasyon, Hipersensitivite, İyileşme (Recovery)

38. Bir İnfeksiyon Hastalığında Bazı Önemli Zaman Periodlarının İlişkileri Giesecke J. 2002. Mathematical models for epidemics. p.119-132. In: GieseckeJ. Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London. İnsandan-insana yayılan hastalıklarda, ardışık -bulaş- jenerasyonlar/ı arasındaki -bir önceki jenerasyondaki olgu/lar/daki semptomatik dönemin başlangıcından, bir sonraki jenerasyondaki olgu/lar/daki semptomatik dönemin başlangıcına dek geçen- zaman perioduna, “seri aralık” (‘serial interval’, jenerasyon zamanı; ‘generation time’) denir.

39. Bir İnfeksiyon Hastalığının Toplumda Yayılması (Sporadi, Endemi, Epidemi, Pandemi) • R0 = β . κ . D (Temel Üreme Hızı) • R=R0. x= p . c . d . (1- h . f)(Efektif ÜremeHızı) • I= c . P . p (Duyarlı Konak Başına Enfeksiyon Hızı) • R0 > 1 ise epidemi (→pandemi) • R0 = 1 ise endemi • R0 < 1 sönümlenme(→sporadi) • R0=0 ise infeksiyon hastalığı yok β (p); temas başına transmisyon riski (atak hızı) κ (c); popülasyondaki hastalığı olmayan bir kişinin zaman birimi başına bu türden ortalama temas sayısı D (d); aynı zaman birimi başına, enfekte bir kişinin enfektivite süresi x; popülasyonun duyarlı fraksiyonu h; aşı etkinliği f; aşılanmış fraksiyon P; kaynağın enfeksiyöz olması olasılığı (örn. enfeksiyöz kaynakların prevalansı) Giesecke J. 2002. Mathematical models for epidemics. p.119-132. In: GieseckeJ. Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London. Bulaşıcı bir hastalığın, bir popülasyonda, indeks olgu/lar/dan (primer olgu/lar) sonra, sekonder, tersiyer ve diğer jenerasyon olgulara doğru, insandan insana yayılma potansiyeline “temelüreme (çoğalma) hızı” (‘basic reproductive rate’, R0) denir.

40. Patojenite (“Pathogenicity”) Virulans (“Virulence”)

41. Patojenite (“Pathogenicity”) Virulans (“Virulence”)

43. “Hiperkompleks” bir ortam olarak hastane MP K MP K MP K MP “Hiperkompleks Bir Ortam Olarak Hastanede” İnfeksiyon Dinamikleri ve Bileşenleri: Kavramsal Model Hastane ortamındaki bileşenler arasında oluşan etkileşimlerin/döngülerin/ağların figüratif temsili. Hastane ortamındaki bileşenler arasındaki dinamiklerde yer alan basamakların ‘logico-temporal’ sıralaması sayılarla belirtilmiştir. a) çevre-ortam bileşenleri (servisler/diğer birimler, örn. girişimsel birimler/hasta odaları/canlı-cansız diğer çevre ve fiziksel-kimyasal ortam koşulları; “çemberler”), b) mikrobiyal bileşenler (‘specialist’ veya ‘generalist’ mikrobiyal patojen; MP, “oval”, [1]), (bulaş yolu/giriş yeri/infeksiyöz dozu; “üçgen”, [2]), (tutunma-tropizm/kolonizasyon/invazyon-yayılma/kompartmanlar; “elmas”, [3]), (genetik varyasyon mekanizmaları/hipermutatorluk/mobil genetik elemanlar/yatay gen aktarımı/modülarite/seleksiyon; “sekizgen”, [5,8]), (mikrobiyal topluluk etkileşimleri; dolaşımdaki birden fazla farklı mikrobiyal patojen, mikrobiyal flora, biyofilmler, sinyal sistemleri; “güneş”, [1,9]), (infektivite, patojenisite ve virulansta -ve antibiyotik direncinde- değişimler -genellikle artış yönünde-; “dörtlü ok”, [6,10]), c) konak bileşenleri (risk altındaki -duyarlı, kolonize veya enfekte- konaklar -hasta/refakatçi/sağlık çalışanı-; “çarklar”, [0]), (konak immun yanıtı/statüsü ve risk faktörleri; K, “kare”, [0,4]), d) intervensiyonel (diagnostik, terapötik, kontrol veya önleme amaçlı) bileşenler (antibiyotik tüketimi/baskısı; tıbbi girişimler ve ekipmanlar;el yıkama, izolasyon, aktif izlem-eradikasyon, antibiyotik tüketiminde heterojenitenin sağlanması; “şimşek”, [7]). Giriş yeri, invazyon-yayılma yolları, kompartmanlar; mikrobiyal özelliklere bağlı olmakla birlikte konak bileşenleri içinde de sayılabilir.

44. Hastane “hiperkompleks” bir ortamdır!Hastanedeki infeksiyon bileşenlerinin arasındaki etkileşimler ve dinamikler, modellenerek incelenmeyi gerektirecek denli karmaşıktır! XXXIII. TMK, Bodrum, 2008, Moleküler Epidemiyolojik Belirteçlerin Seçiminde Kullanılan Ölçütler, Acuner İ.Ç.

45. Hastane Epidemiyolojisi: Trans-disipliner bir bakışla, yeni kavramlar tanımlanabilir “Yeni” Epidemiyolojik Fenomenler Monotipik veya Politipik R-Fenotipinde Monoklonal veya PoliklonalGenotip (Monoklonal Genotipik Modülarite) (Monotipik Fenotipik Modülarite) Politipik R-Fenotipinde Poliklonal Genotip Biyocoğrafyada epidemik klonal/modüler disseminasyon Pandemi Monotipik veya Politipik R-Fenotipinde Poliklonal Genotip ile R (modülü)-Fenotipi Epidemisi (Fenotipik ve/veya Genotipik Modülarite ve Fenotipik Modüler “Convergence”) Monotipik veya Politipik R-Fenotipinde Monoklonal veya Poliklonal Genotip ile R (Modülü)-Genotipi Epidemisi (Genotipik Modülarite ve Fenotipik Modüler “Convergence”) XXXIII. TMK, Bodrum, 2008, Moleküler Epidemiyolojik Belirteçlerin Seçiminde Kullanılan Ölçütler, Acuner İ.Ç.

46. Contagiousness= P(Transmission/Exposure) (Route, Endurance, etc.) • Colonizebility=P(Inhabitance/Transmission) (Attachment, Replication time, Dominance, etc.) • Infectivity=P(Invasion or Infection/Inhabitance) (Dose, Various microbial factors, Various host-factors, etc.) • Pathogenicity = P(Overt Disease/Infection) (Various microbial factors, Various host-factors, etc.) (37’den modifiye edilmiştir.) • Virulence = P(Complication/Overt Disease)