Fallbericht B.E. Alter 34 Jahre Grund der Vorstellung leicht erhöhte Prolaktinspiegel unter Dostinex 6x1/Woche: 857-

1. Fallbericht B.E. Alter 34 Jahre Grund der Vorstellung leicht erhöhte Prolaktinspiegel unter Dostinex 6x1/Woche: 857-1260 mU/l [90-523] in graviditate bekanntes Mikroprolaktinom seit 17. LJ alle 2 Jahre NMR Hypophyse und Perimetrie Gewicht 67 Kg Größe 166 Zyklus Eu-/Oligomenorrhoe Befunde G3/P2, 3 spontane Grav.

2. Fallbericht B.E.

3. Fallbericht B.E. Empfehlungen Prolaktinom in der Gravidität • Diagnostik • Therapie

4. Prolaktin [PRL] In der Schwangerschaft kommt es als Folge der zunehmenden Östrogenbildung und -wirkung zu einem kontinuierlichen Anstieg der Prolaktinspiegel auf 100 bis 150 ng/ml, also um das 15- bis 20fache. Vier bis sechs Wochen nach der Geburt erreichen die Prolaktinspiegel wieder die Normalkonzentrationen außerhalb der Schwangerschaft, es sei denn, die Patientin stillt. Der Stillvorgang führt zur akuten Prolaktin- und Oxytocin- Freisetzung. Die Prolaktinbestimmung gehört bei Frauen mit gestörtem Zyklus zur Primärdiagnostik. Die Blutentnahme sollte im streßfreien Zustand erfolgen. Unmittelbar vorher sollte die Brust nicht exzessiv palpiert worden sein.

5. Prolaktin [PRL] Follikelphase 2 - 18 ng/ml < 230 ng/ml Lutealphase 2 - 25 ng/ml < 310 ng/ml Postmenopause 2 - 15 ng/ml – Prolaktin ist ein Proteohormon der Hypophyse, das als einziges hypophysäres Hormon einer konstanten Hemmwirkung durch Dopamin unterliegt, während alle anderen hypophysären Hormone als Folge der Stimulation der Hypophyse durch hypothalamische Releasinghormone freigesetzt werden. Die Prolaktinsekretion erfolgt in einem Tag-Nacht-Rhythmus. Die nächtlichen Prolaktinanstiege und die frühmorgendlichen Prolaktinabfälle folgen dem Tag-Nacht-Rhythmus des Corpus-pineale-Hormons Melatonin. Endogene, die Prolaktinsynthese und -sekretion fördernde Substanzen sind Östrogene, endogene Opiate (z.B. Endorphine), TSH-Releasinghormon (TRH), Serotonin, Vasopressin und andere. Hemmer der Prolaktinsynthese und -sekretion sind unter den körpereigenen Substanzen u. a. die Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Somatostatin. Alle Östrogenmangelzustände führen zur Abnahme der Prolaktinsekretion und damit der Prolaktinspiegel. Veränderungen des Prolaktinhaushalts bei:  prolaktinproduzierenden Tumore der Hypophyse (Prolaktinome)  Laktation  primäre Hypothyreose  Medikamente (insbesondere Psychopharmaka)  Chronisch-exzessive Östrogenwirkung (z.B. bei Zyklusstörungen)  Störungen im Bereich des Hypothalamus- und des Hypophysenstiels (z.B. traumatische Hypophysenstielläsionen nach chirurgischen Eingriffen und Unfällen, intra- oder supraselläre Tumore)  neurogene und psychiatrische Störungen

6. Prolaktin [PRL]  Reizung von Thoraxnerven, z.B. bei Herpes zoster, Verbrennungen im Thoraxbereich und bei Mammaprothesen  Akromegalie  Hirsutismus/Hyperandrogenämie  akute Porphyrie  Endometriose  akute und chronische physische und psychische Streßsituationen (Depressionen, Operationen, schmerzhafte Blutentnahme)  Hypoglykämie  Schwangerschaft  Orgasmus, intensive Manipulationen der Brust  Saugreiz beim Stillen  proteinreiche Nahrung, hoher Bierkonsum Hyperprolaktinämien findet man bei der Frau sehr viel häufiger als beim Mann, bei ca. 50 % bis 75 % aller Frauen mit Galaktorrhoe, bei 20 % bis 40 % aller Frauen mit Amenorrhoe. Soweit Prolaktinspiegel nicht medikamentös bedingt sind, sollten Werte über 40 ng/ml, insbesondere bei amenorrhoischen Frauen, Anlaß für den Ausschluß eines Prolaktinoms mit Hilfe hochauflösender radiologischer Verfahren (Kernspintomographie) sein. Hypothyreosen führen meist zu einer nur mäßigen Prolaktinerhöhung (15 - 40 ng/ml). Bei Patientinnen mit nur vorübergehenden Erhöhungen der Basalspiegel oder bei sog. latenten Hyperprolaktinämieen, die mit nächtlich exzessiven Prolaktinfreisetzungen korreliert sein sollen, kann ein Prolaktin-Stimulationstest (Metoclopramidtest oder TRH-Test) durchgeführt werden.

7. Fallbericht N.K. verminderte ovarielle Reserve; Fehlinterpretation LH

8. Fallbericht B.E. Alter 34 Jahre Grund der Vorstellung leicht erhöhte Prolaktinspiegel unter Dostinex 6x1/Woche: 857-1260 mU/l [90-523] in graviditate bekanntes Mikroprolaktinom seit 17. LJ alle 2 Jahre NMR Hypophyse und Perimetrie Gewicht 67 Kg Größe 166 Zyklus Eu-/Oligomenorrhoe Befunde G3/P2, 3 spontane Grav.

9. Fallbericht N.K. Alter 26 Jahre Grund der Vorstellung primäre Sterilität, Kinderwunsch ~ 1,5 Jahre Zyklus zunächst Eumenorrhoe 1984 - 2000 unter OC regelmäßiger Zyklus 03/01 Polymenorrhoe 10-28/ 4-6 mit prämenstr. Spotting (2d) Menarche 12 Jahre Befunde Hitzewallungen Stimmungsschwankungen

10. Fallbericht N.K.

11. Fallbericht N.K. Diagnostik gynäkologischer Befund: bds. Hypoplastische Ovarien, flacher EMR Endokrinologie: idem Humangenetik regelrechter Karyotyp, DAZL negativ Ovarielle und adrenale Auto-AK negativ Partner: normogonadotrope Normozoospermie Tubenstatus: ungeklärt Diagnose hypergonadotroper Hypogonadismus (WHO III)

12. WHO-Klassifizierung

13. Fallbericht N.K. 09/02 Zyklusmonitoring + Verkehr zum Optimum Ausgangs-FSH 46 U/l, LH 20 U/l über 3 Wochen keine ovarielle Aktivität, in 4. Woche spontane monofollikuläre Reaktion  FSH-Unterstützung 13 Tage Stimulation

14. Ovar rechts 27 x 10 mm Ovar links 13 x 8 mm Uterus Endometrium 1 mm Fallbericht N.K.

15. Fallbericht N.K. 01/03 1. Intrauterine Insemination: 7 Tage Stimulation

16. Fallbericht N.K. • Diskussion • Stimulation der endogenen Follikulogenese bei Phase ovarieller Aktivität • Stimulation mit r-FSH trotz bekannter hypergonadotroper Werte sinnvoll ? • LH-Wert von 14 U/l reflektiert nicht den präovulatorischen Gipfel, sondern resultiert aus der Grunddiagnose

17. Fallbericht N.K. • Empfehlung in erneutem Gespräch 03/03 • „Die weitgehende Unkenntnis über Ursachen der Erkrankung lässt eine kausale Therapie nicht zu.“ • Keine evidenzbasiertes therapeutisches Konzept vorhanden • Intermittierende ovarielle Aktivität mit Spontankonzeptionsrate 5 – 10 % (van Kasteren et al 1999) • 3-monatiges Zyklusmonitoring, Beschränkung therapeutischer Maßnahmen auf Phasen ovarieller Aktivität (z.B. INS) bei fallendem FSH • Oozytenspende im Ausland oder Adoption als Alternative ansprechen • Komplettierung der Diagnostik: Molekulargenetische Analytik von an ovarieller Regulation beteiligter Gene, fragiles X-Syndrom, FRM1/2, POF1 und 2 • Sequenzielle HRT, Knochendichtemessung (DXA / Q-CT)

18. Fallbericht N.N. 1 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hypothyreose

19. Fallbericht N.N. 1 Klinik Oligomenorrhoe, sekundäre Amenorrhoe

20. Fallbericht N.N. 1

21. Fallbericht N.N. 1 Diagnose Hypothyreose Nebendiagnose sek. Hyperprolaktinämie sek. Hyperandrogenämie Therapie Ausgleich der Hypothyreose

22. SD Diagnostik Die Schilddrüsendiagnostik gehört zur Klärung einer Zyklusstörung. TSH < 0,4 - > 4,0 mU/ml bei Hypo (TSH > 4,0) fT4 bei Hyper (TSH < 0,4) fT3 und fT4 Antikörperbestimmung TSH R Ak, TPO Ak Sono, Szintigraphie, Punktionszytologie

23. Thyreotropin [TSH basal] 0,4 - 4,0 mIU/ml Die sensitive TSH-Bestimmungsmethode erlaubt die Abgrenzung zur Über- und Unterfunktion der Schilddrüse. Die Sekretion des TSH wird durch die peripheren Schilddrüsenhormone reguliert und ist ein integrierender Parameter der eigentlichen Wirkung der Schilddrüsenhormone im Körper. Die basale TSH-Konzentration ist ein wichtiger Parameter zur Bestimmung der Schilddrüsenfunktion in der Schwangerschaft. Während basale TSH-Konzentrationen zwischen 0,4 und 4,0 mIU/ml eine manifeste Funktionsstörung ausschließen, ist in den Übergangsbereichen die Durchführung einer TRH-Stimulation zum Nachweis bzw. Ausschluß einer latenten Funktionsstörung notwendig (TRH-Test). Bei der sehr selten vorkommenden generalisierten Schilddrüsenhormonresistenz ist neben hohen fT3- und fT4-Konzentrationen das basale TSH deutlich erhöht. Auch bei Hyperthyreosen, bedingt durch einen TSH-produzierenden Hypophysentumor, ist die TSH-Konzentration erhöht.  Hypothyreose, primär  TSH-produzierender Hypophysentumor  Hyperthyreose, primär  unter Levothyroxintherapie  Hypothyreose, sekundär

24. Thyreotropin [TSH basal] Die Gesamtbeurteilung sollte gemeinsam mit der fT3- und fT4-Bestimmung erfolgen. Gegebenenfalls sollte auch ein TSH-Stimulationstest durchgeführt werden. TSH-Stimulationstest i.v.-Injektion von 200 µg TRH (TRH-Ferring®, Antepan®) Blutentnahme basal nach 30 Minuten Euthyreose 0,4 - 4,0 mIU/l 20,4 - 24,0 mIU/l Hypothyreose > 4,0 mIU/l > 24,0 mIU/l Hyperthyreose < 0,4 mIU/l < 20,4 mIU/l Latente Hypothyreose: Erhöhtes basales TSH oder pathologisches TSH nach TRH normale fT3- und fT4-Konzentrationen Manifeste Hyperthyreose: TSH-basal supprimiert, kein TSH-Anstieg nach TRH fT3 und fT4 erhöht Falls kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden TSH-Werten nachweisbar ist, kann dieser Befund folgende Ursachen haben: 1. TRH wurde versehentlich nicht injiziert 2. Reagenzgläser wurden verwechselt (in der Praxis oder im Labor) 3. der/die Patient/in hat eine Hyperthyreose 4. der/die Patient/in gehört zu der Gruppe der sogenannten „nonresponder“(äußerst selten)

25. freies Thyroxin [FT4] 7,0 - 14,8 pg/ml Das freie T4 zeigt die Hormonproduktion der Schilddrüse an. Es liegt in nur sehr geringer Konzentration als freie Form im Serum vor (0,5 %). Der Rest ist an das thyroxinbindende Globulin (TBG) gebunden.  Hyperthyreose  unter L-Thyroxin-Therapie  Hypothyreose Die Bestimmung des Parameters ist zur Verlaufs- und Therapiekontrolle von Schilddrüsenerkrankungen indiziert. Wegen der erhöhten Konzentration der Bindungsglobuline in der Schwangerschaft sollte ausschließlich das fT4 neben fT3 und TSH bestimmt werden. Cave: Unter Einnahme von L-Thyroxin zur Substitution bei latenten oder manifesten Hypothyreosen oder bei Therapie einer Struma kann die fT4-Konzentration erhöht sein. Eine Hyperthyreosis factitia kann durch die Bestimmung von fT3 ausgeschlossen werden.

26. freies Trijodthyronin [FT3] 1,7 - 3,7 pg/ml Die Konzentration des freien T3 wird durch die Sekretionsleistung der Schilddrüse und dieProteinbindungs-verhältnisse sowie durch die Konversionsrate von T4 zu T3 in der Peripherie bestimmt. Nur 0,1 bis 0,3 % des Gesamt-T3 liegen im Serum in der stoffwechselaktiven freien Form (fT3) vor. Das fT3 kann bei veränderter Konversion in der Peripherie stark verändert sein und wird durch Medikamente (Corticoide, Antiarhythmika, β-Rezeptorblocker) beeinflußt (Niedrig- fT3 -Syndrom).  Hyperthyreose  isolierte T3-Hyperthyreose (5 - 10 %)  ausgeprägte Hypothyreose Das fT3 ist gemeinsam mit dem fT4 und der basalen TSH-Konzentration sinnvoll zur Bestimmung des Schilddrüsenfunktionszustandes (insbesondere in der Schwangerschaft, da dieser Parameter nicht durch die steigende Konzentration der Bindungsproteine beeinflußt wird).

27. Pathophysiologie Wie beeinträchtigt die gestörte SD Funktion den Zyklus ? 20 – 50 % der Frauen haben Zyklusstörung. Warum ?

28. Hyperthyreose Testosteron, AD, E2 und SHBG erhöht LH erhöht, aber LH peak kann ausbleiben FSH ? im GnRH Test erhöhte Reaktivität

29. Hypothyreose SHBG fällt, freies E2 und Testosteron steigt Gonadotropine meist unverändert Ovulation bei milder Hypothyreose Zyklusstörungen, Gerinnungsstörungen TRH erhöht und PRL selten erhöht, Zyklusstörung nicht mit TSH korreliert

30. Fallbericht N.N. 2 Leitsymptom OligomenorrhoeHyperprolaktinämie

31. Fallbericht N.N. 2 Klinik sek. Amenorhoe seit 9 Monaten Wohlbefinden Anamnese eher Leistungsbesserung im letzten Jahr Zunahme der Kraft Gyn. U. alles o.B. prim. Diagnostik ??

32. Fallbericht N.N. 2

33. Fallbericht N.N. 2 Therapie Behandlung mit Dopaminagonist nach 8 Wochen positiver Schwangerschaftstest: hCG 2870 U/l Dopaminagonist wird abgesetzt Spontanentbindung am Termin reifes Mädchen, 3190 gr, 51 cm Apgar 9-10-10;

34. Zu berücksichtigende Faktoren bei Hyperprolaktinämie • Zeitpunkt der Blutentnahme • vorherige Untersuchung (insb. Brust) • Stress beim Arztbesuch • Medikamente: Psychopharmaka (Amitryptilin, SSRI, D2-Rezeptor- Antagonisten, Apomorphin) Anti-Emetika (Metoclopramid, Ondansetron) • Makroprolaktinämie?

35. big big PRL Vier verschiedene PRL Isoformen mit unterschiedlichem Molekulargewicht little bis „big-big“ die „little“Form hat die stärkste Rezeptorbindung. je nach Essay sind alle Isoformen nachweisbar Conclusio: der PRL Wert läßt keine absolute Aussage über die biologische Wirksamkeit zu

36. PRL und Ovulation • Warum kommt es zur Anovulation durch PRL ? • Zentrale Hemmung der Gonadotropinfreisetzung • durch: • - hypothalamischen Prolaktin Rezeptoren • reaktiver hypothalamischer Dopamin turnover • Dopamin (D2) Rezeptoren an der Hypophyse

37. PRL und Ovulation verminderte Gonadotropin Ausschüttung (FSH, LH) führt zu Follikelreifungsstörung und Ovulationsstörung

38. Micro / Macro adenom Prolaktinom < 1 cm ist ein Mikroadenom > 1 cm ist ein Makroadenom

39. Fallbericht N.N. 3 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hyperandrogenämie Primäre AmenorrhoePCO im Adoleszentenalter

40. Fallbericht N.N. 3 Grund der Vorstellung li.-seitig UB-Schmerzen seit 2 Monaten Zyklus seit 16 Jahren primäre Amenorrhoe Gewicht 50 Kg Größe 164 Pubarche mit 12 Jahren Thelarche mit 12 Jahren Befunde geringgradiger Hirsutismus leichte OS-Behaarung Akneneigung prim. Diagnostik ??

41. Fallbericht N.N. 3 Abdominalsonographie (Virgo) EMR 15 mm re Ovar 4,5 x 3 cm, ca. 20 SF li Ovar nicht darstellbar

42. Fallbericht N.N. 3

43. Fallbericht N.N. 3 weitere Diagnostik Gestagentest fakultativ: ACTH-Test Therapie nach positivem Gestagentest: antiandrogene Pille Beratung zur Lebensführung und Ernährung

44. Fallbericht N.N. 4 Sekundäre Amenorrhoe Familiärer Kleinwuchs

45. Fallbericht N.N. 4 Alter 23 Jahre Grund der Vorstellung sek. Amenorrhoe Größe 149 BMI 34 Befunde familiärer Kleinwuchs Zehensyndaktylie konstitutionelle Entwicklungsverzögerung als Kind Gyn. Befund o. B.

46. Fallbericht N.N. 4

47. Fallbericht N.N. 4 GnRH-Test Bolus 100 g GnRH i.v

48. Fallbericht N.N. 4 weitere Diagnostik MRT Schädel: o.B. humangenetisches Gutachten: 46 XX Subtelomerenscreening o.B.

49. Fallbericht N.N. 4 Therapie Gewichtsreduktion Hormonersatztherapie Auslassversuch in 6 Monaten Wdh. GnRH-Test?

50. Fallbericht N.N. 5 HirsutismusLate onset AGS